У всіх підходах до проблеми селективності, які ми розглядали вище, «гра» будувалася на варіаціях, які безпосередньо зачіпають учасників основного процесу: змінювалися природа субстрату та/або реагенту, умови проведення реакції або навіть природа самої реакції. Хоча в кожному з випадків вдавалося забезпечити селективність необхідного перетворення, проте часом цей успіх досягався дорогою ціною, оскільки вимагалося «підігнати» до вирішення того чи іншого конкретного завдання будь-який з основних методів синтезу, інакше кажучи, використовуючи застосовувану нами раніше метафору "влізти всередину чорного ящика". На практиці у багатьох випадках . виявляється вигіднішим інший підхід до проблеми селективності. Пояснимо його наступному схематичному прикладі.

Розглянемо якийсь субстрат А-X, для якого добре відпрацьований метод його перетворення на продукт A-Z. Припустимо тепер, що конкретне завдання полягає у селективному перетворенні субстрату Y-А-X, де Z - група, близька за властивостями групи X, продукт Y-A-Z. Можна, звичайно спробувати, наприклад, модифікувати основну реакцію так, щоб вона торкалася лише групи X і зовсім не торкалася групи Y. Однак такий шлях може виявитися дуже трудомістким, оскільки доведеться модифікувати вже добре відпрацьований і, можливо, складний метод, причому не виключено, що для кожного нового Y у системах типу Y"-А-X цю роботу доведеться виконувати заново. На щастя, існує інший принцип вирішення такого роду завдань. Суть гго полягає в тому, щоб тимчасово вивести з гри групу Y і тим самим перетворити біфункціональний субстрат Y-A-X монофункціональний, до якого застосуємо звичайний метод трансформації X в Z в його канонічній формі. стадіях синтезу.

Таке маскування, або захист функцій, - прийом, який надзвичайно широко використовується в практиці органічного синтезу. Легко бачити, що при цьому знімається проблема селективності основної реакції, але постає питання про селективність постановки захисної групи на функцію Z без зачіпки спорідненої функції X. Однак у загальному випадку знайти вирішення цього завдання вже незрівнянно легше з низки причин. По-перше, методи введення захисту відносяться до категорії трансформацій функціональних груп, які порівняно прості за хімізмом і для яких відпрацьовані десятки методів, що робить їх застосовними практично для всіх можливих випадків. По-друге, структуру захисної групи можна варіювати в дуже широких межах, оскільки на наступних стадіях її буде видалено, і її характер не може вплинути на утворення наступних продуктів синтетичного ланцюжка*. Завдяки цим обставинам діапазон реакцій, які можуть бути використані для захисту функціональної групи, надзвичайно широкий, що надійно забезпечує необхідну селективність постановки захисної групи. Для ілюстрації застосування «захисного підходу» до проблеми селективності розглянемо відновлення вже знайомої нам модельної трифункційної системи 156 (схема 2.86).

Схема 2.86

Раніше на цій же системі ми показали, яким чином можна досягти селективного відновлення лише формальної групи або формальної ікарбометоксильної груп за рахунок варіацій природи гідридного відновника (див. схему 2.73). А як бути, якщо потрібно відновити селективно лише карбометокігрупу? Якщо врахувати, що ця функція по відношенню до будь-якого із загальноприйнятих гідридних відновників буде менш активна, ніж формальна група, то може здатися, що необхідне перетворення взагалі неможливо провести з використанням реагентів цього типу. Однак насправді ситуацію легко виправити, якщо захистити карбонільну групу, перетворивши її на ацетальну за допомогою, наприклад, кислотно-каталізованої реакції з етиленгліколем. Оскільки ацеталі стійкі до дії різних нуклеофілів, складноефірну групу модифікованого субстрату 188 можна відновлювати за допомогою будь-якого гідридного відновника. Отриманий при цьому спирт 189 відрізняється від необхідного продукту 190 лише наявністю ацетильного захисту, але остання легко видаляється кислотно-каталізується гідролізом. Таким чином, майже нерозв'язна проблема селективного відновлення карбометоксигуппи в присутності альдегідної функції, що легко відновлюється, легко вирішується при використанні «захисного підходу».

Розберемо тепер більш конкретно деякі методи захисту найважливіших функціональних груп, починаючи з карбонільної функції.

Згадана вище аієтальна зашита в принципі може бути поставлена ​​на будь-яке карбонільне з'єднання з використанням різних спиртів або гліколів, але швидкість цієї реакції в залежності від конкретної природи субстрату може різнитися на кілька порядків. Це дозволяє, зокрема, чітко диференціювати альдегідну та кетонну функцію, оскільки перша є більш активним електрофілом і суттєво легше може бути перетворена на ацеталь. Розглянемо як приклад конкретну синтетичну завдання, у якій ефективно використали саме цей прийом.

На цьому прикладі зручно показати, яким чином може бути забезпечена зворотна селективність відновлення. Для цього спочатку захищають альдегідну групу постановкою тіоацетального захисту (схема 2.88). Оскільки тіоацеталі досить стійкі у слабкокислих умовах, отриманий продукт 194 може бути далі перетворений на дизахищене похідне 195. Специфічною особливістю тіоацеталей є їхня здатність досить легко зазнавати сольволізу при обробці солями ртуті (або кадмію). Шляхом такої обробки із продукту 195 отримують монозаміщене похідне 196, в якому на цей раз захищена кетогрупа, а альдегідна група може бути відновлена ​​або використана в будь-яких інших реакціях з нуклеофільними реагентами.

Непоодинокі випадки, коли потрібно диференціювати звичайну карбонільну групу і таку ж групу, що перебуває в поєднанні з подвійним зв'язком. Оскільки наявність такого сполучення істотно знижує електрофільність карбонільного центру, ацеталізація в подібного роду поліфункціональних системах протікатиме з високою селективністю, зачіпаючи лише ізольовану карбонільну функцію. Цей прийом, що особливо часто застосовується в хімії стероїдів, дозволяє на наступних стадіях використовувати збережене в молекулі єнонове угруповання в таких перетвореннях, як, наприклад, приєднання по Міхаелю.

Проблеми, які виникають за необхідності здійснити селективний захист гідроксильних груп, зручно розглянути на прикладах хімії вуглеводів. Припустимо, що нам треба селективно провести реакцію первинної гідроксильної групи при С-6 а-метил-О-глюкопіранозиду (197) (Схема 2.89).

Очевидно, що для досягнення цієї мети необхідно в першу чергу захистити три інші гідроксильні функції, що є в молекулі. Можливий спосіб вирішення цього завдання - синтез тріацетату 198. Однак пряме перетворення 197 в 198 важко здійснити, бо ацетилювання - малоселективна реакція, що протікає з первинними спиртами швидше, ніж із вторинними. Тому доводиться вдатися до обхідного маневру – до синтезу трифенілметильного (тритильного, Тг) ефіру 199. Введення тритильного захисту за первинними гідроксилами здійснюється легше, ніж по вторинних, оскільки реакції об'ємистої тритильної групи дуже чутливі до просторового екранування атакованого центру. Дійсно, обробка глюкозиду 197 тритилхлоридом у піридині з високим виходом призводить до монотритилового ефіру 199. У цій сполукі захищений первинний гідроксил, який має бути вільним у цільовому з'єднанні. Це, однак, не повинно нас бентежити: головне в тому, що нам вдалося його якось «помітити», тобто. відрізнити від інших. На наступній стадії нам потрібно закрити всі інші гідроксильні групи, для чого можна скористатися стандартною методикою ацетилювання оцтовим ангідридом в піридині. В отриманому похідному 200 є два типи захисних груп, що різко різняться за своїми властивостями, зокрема, стабільності по відношенню до кислотних реагентів. Тому перетворення цього продукту на цільовий триацетат 198 може бути здійснено з високою селективністю за допомогою гідролізу у слабокислому середовищі.

Схема 2.89

На розглянутому прикладі повчально простежити деякі загальні принципивикористання захисних груп Селективність кінцевого результату в показаній послідовності перетворень досягається, з одного боку, селективністю введення першого захисту, обумовленої як її властивостями, так і властивостями функції, що захищається, а з іншого - селективністю видалення однієї із захистів, обумовленої вже тільки відмінностями у властивостях цих груп як таких. Таким чином, селективність введення захисту та селективність її видалення управляються зовсім різними факторами і тому становлять два потужні та незалежні способи управління селективністю всього синтезу.

Завдання селективного захисту гідроксильної групи виникає дуже часто у повному синтезі. Саме тому для спиртової функції створено досить витончену систему захисту буквально «на всі випадки життя». Деякі з найбільш застосовуваних захистів наведені на схемі 2.90. Всі показані похідні належать до цілком звичайних продуктів трансформації гідроксильної групи: це складні ефіри (201-203), ацеталі (204, 205), прості ефіри (206-209) та силілові ефіри (210, 211) . Отримання всіх цих похідних здійснюється за загальною схемою електро-фільного заміщення водню гідроксильної групи, проте методи введення конкретних захистів відрізняються дуже сильно і охоплюють і кислу, і нейтральну, і лужну ділянку. Легкість перебігу реакції постановки тієї чи іншої захисту залежить від природи спиртового гідроксилу, тобто від особливостей будови фрагмента, що містить гідроксильний замісник. Так, наприклад, відносна реакціоноспроможність спиртів у таких реакціях може бути представлена ​​поруч: «-AlkOH > в/яо/>-А1ЮН > трет-МкОІ;екваторіальний ROH > аксіальний ROH. Використовуючи відмінності у реакційній здатності спиртових функцій, можна досить тонко диференціювати ці групи шляхом селективного введення відповідних захистів.

Діапазон умов, у яких стійкі захисту спиртових гідроксилів, охоплює практично всю область, де можуть проводитися основні реакції, що застосовуються в органічному синтезі (крім суперкислих середовищ). Загалом для простих ефірів, ацеталів і кеталей характерна висока стійкість по відношенню до основ та нуклеофілів, а також до окислювачів та відновників; для складних ефірів - до електрофілів та окислювачів та в досить широкому діапазоні до кислот; для силілових ефірів - до окислювачів та відновників та електрофілів деяких типів. Тому для забезпечення збереження спиртової групи в умовах практично будь-якої реакції, що протікає за участю інших наявних функцій, завжди можна підібрати будь-який захист наявного багатого набору варіантів.

Схема 2.90

Умови зняття перерахованих захистів також дуже різноманітні: це кислий або лужний сольволіз, каталітичний гідрогеноліз, відновлення комплексними гідридами або лужними металами в рідкому аміаку і розщеплення під дією таких специфічних реагентів, як, наприклад, несольватований фторид-іон (для силілових іон (для силілових іон) для метилових ефірів, стабільних до більшості інших реагентів). У межах кожного типу захистів існують тонкі градації стійкості стосовно умов їх видалення. Так, наприклад, у групі складних ефірів стійкість до лужного сольволізу зростає у ряді: ChCCOO-R< C1CH 2 COO-R < CH 3 COO-R < C 6 H 5 COO-R < QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me 3 Si-O-R < Me 3 CSi(Me 2)-О-R < МезС81(Рп 2)-О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко раз­личными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Так, удобным методом снятия ал-лильной защиты является двустадийная процедура: изомеризация в пропе-ниловый эфир под действием /я/>е/я-бутілагу калію в абсолютному ДМСО (або під дією комплексів родію) та гідроліз у слабокислих умовах (див. схему 2.90). Бензильна група може бути видалена або в нейтральних умовах гідрогенолізом над паладієвим каталізатором, або шляхом одноелектронної відновлення натрієм в рідкому аміаку. Тритапова та її близький аналог п-метокситритильного захисту дуже подібні за своїми властивостями, але вони настільки сильно відрізняються за швидкістю кислотного сольволізу, що не становить особливої ​​проблеми зняття і-метокситритильної групи при збереженні тритильної.

Різноманітність методів захисту гідроксильної функції, так само як і способів видалення захисних груп, є потужним інструментом, що різко полегшує вирішення різноманітних синтетичних завдань, так чи інакше пов'язаних з використанням спиртових функцій. Серед них можуть бути не лише завдання, пов'язані з селективним отриманням тих чи інших похідних у ряді полігідроксильних сполук, як, наприклад, показана на схемі 2.89. У повному синтезі дуже важливим є застосування системи захистів, налаштованої таким чином, щоб зробити можливим використання поліфункціонального попередника як субстрату в послідовності контрольованих перетворень, що по черзі зачіпають одну за одною ці функції.

Наочним прикладом успішності такого підходу - підходу, стратегічного за своїм змістом, - є синтез біологічно активного природного дитерпеноїду зоопатенолу (212), виконаний Ніколау зі співр. . Ретросинтетичний аналіз цієї структури припускав розбирання зв'язків a, b і с, що дозволило обрати в якості основних синтетичних блоків бромкетон 213 і тріол 214 (схема 2.91). Формальний шлях синтезу цільового продукту з цих вихідних, що включає послідовність ряду перетворень, також показаний на схемі 2.91 (зірочками позначені ті центри реактантах, які беруть участь у освіті зв'язків на кожній зі стадій).

З погляду загальної стратегії цей план виглядає цілком переконливо, оскільки він включає порівняно кілька стадій, причому кожна їх передбачає використання добре відомих реакцій. Однак навіть при поверхневому аналізі стає зрозумілим, що реалізувати його у представленому вигляді просто неможливо через практично непереборні перешкоди, зумовлені поліфункціональним характером всіх показаних реактантів 213-218 у цій гіпотетичній послідовності. Так, наприклад, хоча чисто формально можна уявити собі утворення зв'язку С-С при складанні 215 з попередників 213 і 214 за схемою реакції Гриньяра між альдегідом, отриманим окисленням 214, і магнійорганічною сполукою, приготованою з броміду 213, але неможливо безпосередньо окислити 2 необхідної будови, так само як і отримати реагент Гриньяра з 213 (через присутність карбонильного електрофіла в цій молекулі). Легко переконатися, що такою ж неможливою насправді є реалізація інших стадій показаної послідовності, попри наявність добре відпрацьованих методів щодо цих перетворень.

Схема 2.91

Очевидно, що було б абсолютно безглуздою справою спробувати реалізувати хоча б одну якусь із стадій цього плану із субстратами 213-218. Тим не менш, насправді синтез 212 був успішно виконаний у повній відповідності до наведеного вище плану і з використанням як вихідних речовин сполук 213 і 214, які, однак, включалися в синтетичний ланцюжок у вигляді захищених похідних (див. схему 2.92).

Синтетичним еквівалентом тріолу 214 послужило похідне 219, в якому всі три гіцроксильні групи захищені по-різному. Селективне видалення тетрашдропіранільного захисту звільняє потрібний первинний гідроксил, далі окислюється до необхідного альдегіду 220. Як уже зазначалося, кетобромід 213 не може безпосередньо використовуватися для отримання відповідного реагенту Гриньяра. Однак ніщо не заважає перетворити 213 у відповідний кеталь, з якого легко отримати необхідний реагент 221. Реакція 220 з 221, наступне окислення єдиної незахищеної гідроксильної групи продукту 222 і повторна реакція Гриньяра по виходить не карбонної. Продукт 223 містить два подвійні зв'язки, але лише одна з них повинна бути перетворена на епоксид, необхідний для подальшої побудови оксепанового циклу. Для епоксидування 223 не можна використовувати такі реагенти, що найбільш часто застосовуються для цієї мети, як надкислоги, бо вони в першу чергу атакуватимуть більш нуклеофільний тризаміщений подвійний зв'язок. Для того щоб забезпечити необхідну селективність окислення, було видалено силовий захист (дією несольватованого фтор-аніону), і отриманий при цьому алліловий спирт окислений далі за допомогою трет-ВuООН - реагенту селективного епоксидування подвійного зв'язку в аллілових спиртах Ключова стадія всього синтезу - внутрішньомолекулярна циклізації епоксиду 224 з утворенням семичленного циклу протікає цілком селективно, так як вторинний гідроксил, найбільш небезпечний конкурент реагує третинної гідроксильної групи, надійно захищений. Продукт циклізації діол 225 далі перетворювався на кетон 226 за допомогою стандартного окислення 1,2-діольного фрагмента, після чого для завершення синтезу 212 необхідно провести лише кілька досить тривіальних перетворень.

Схема 2.92

Очевидно, що успіх всього синтезу визначався насамперед ретельно продуманим вибором системи захисних груп у вихідних сполуках. Дійсно, наявність трьох різних захисних груп 219, похідному вихідного тріолу 214, дозволило видаляти кожну з них саме в той момент, коли потрібно провести те або інше перетворення селективно за участю конкретної гідроксильної функції, а постановка захисту на кетонну функцію в броміді 2 кетонного фрагмента протягом усього синтетичної послідовності. Примітно, що в синтезі цієї поліфункціональної цільової структури були зведені до мінімуму маніпуляції із захисними групами і не вимагалося включення допоміжних операцій постановки та зняття додаткових захистів на яких-небудь стадіях.

До цих пір ми говорили про захищені сполуки як про похідні, які забезпечують збереження тієї чи іншої функції в умовах синтетичних перетворень. Однак нерідко одне і те ж угруповання може бути захисним в одній серії реакцій і функціональним - в іншій. Нижче буде розглянуто деякі приклади, що ілюструють важливість цього аспекту використання захисних груп у синтезі.

Мабуть, найбільш простим і очевидним є випадок зі складно-ефір-ним захистом спиртової групи. Як ми вже зазначали вище, цей захист дозволяє зберегти спиртову функцію в умовах проведення таких реакцій як окислення або глікозилювання. Однак синтетично не менш важлива здатність складних ефірів, особливо таких, як трифторацетати або трифлат, служити активними електрофілами в реакціях з карбаніонними нук-леофілами для утворення зв'язку С-С (див., наприклад, схему 2.79).

Інший класичний спосіб захисту спиртів - перетворення їх на тритилові ефіри. Найбільш часто цей спосіб використовується для того, щоб унеможливити протікання електрофільного заміщення водню у відповідній гідроксильної групи. Однак у разі вторинних спиртів перехід до тритильної групи суттєво полегшує відрив гідрид-іону від а-СН-фрагменту під дією таких специфічних каталізаторів, як тритил-катіон, внаслідок чого може досить легко відбуватися диспропорціонування з утворенням кетонного фрагменту та трифенілметану. . На схемі 2.93 наведено приклад використання цієї особливості тритильного захисту для проведення селективного окислення вторинної спиртової групи в біфункціональному субстраті 227 .

Схема 2.93

Добре відомо, що перетворення альдегідного карбонілу на дитиоаце-тальную функцію забезпечує збереження цього карбонілу в умовах реакцій нуклеофільного приєднання, окислення або гідридного відновлення. Але не менш важливою для синтезу є та обставина, що дитіоацеталі можуть бути зручними попередниками для генерації відповідних карбаніонних реагентів (під дією таких підстав, як бутиллітій), і в наступному розділі ми докладніше розглянемо специфіку застосування дитіоацеталів.

Перетворення кетонів на кеталі - традиційний прийом захисту цього фрагмента в умовах відновлення, особливо корисний у тих випадках, коли можлива селективна постановка цього захисту по одній із карбонільних груп субстрату. Так, монокеталь 228 (схема 2.94) легко і селективно можна одержати з відповідного дикетону, оскільки друга кетонна група (при С-17) у цьому з'єднанні стерично утруднена. Відновлення 228 боргідридом натрію дає (після гідролізу захисної групи) з майже кількісним виходом кетоспирт 229 - результат, можна сказати, банальний. Однак виявляється, що при відновленні того ж субстрату 228 може бути забезпечена з такою ж повнотою і зворотна регіоселективність, а саме, виняткове відновлення С-3 центру. Цей парадоксальний, на перший погляд, результат досягається, якщо проводити відновлення за допомогою дііодсилана, реагенту специфічного розщеплення та гідрогенолі через діоксоланова угруповання. Таким чином, у реакції 228 → 230 ке-тальна група (лише замаскований еквівалент кетогрупи!) Виступає в ролі функції з досить незвичайними властивостями.

Схема 2.94

У ряді похідних кислот особливе місце займають аміди внаслідок їх зниженої електрофільності і, відповідно, підвищеної стабільності в умовах методів, які зазвичай застосовуються для розщеплення інших карбоксильних похідних. В цілому, однак, амідна зашита використовується не дуже часто в синтезі саме через жорсткість умов, необхідних для регенерації карбоксильної функції (див. приклади в роботі). Тим не менш, саме з використанням амідів вдалося суттєво спростити вирішення проблем селективності в реакції Міхаеля в ряді похідних а,р-не-граничних кислот. Так, відомо, що взаємодія ефірів таких кислот з магній-або літій-органічними сполуками зазвичай призводить до утворення сумішей продуктів 1,2- та 1,4-приєднання. У деяких (але далеко не у всіх!) випадках проблему селективного отримання 1,4-аддуктів вдається вирішити за допомогою купратних реагентів. Ситуація різко спрощується, якщо брати диметиламіди типу 231 (див. схему 2.95) як акцептори Міхаеля. Завдяки наявності диметиламідного фрагмента повністю блокується атака нуклеофіла по карбонильному атому вуглецю, і реакції з літійорганічними реагентами різної природи протікають виключно як 1,4-приєднання. Більш того, карбаніонний інтермедіат, що утворюється на першій стадії, має достатню стабільність в умовах приєднання по Міхаелю, що дає можливість далі вводити його в реакції з широким колом елекгрофілів і таким чином отримувати набір різноманітних продуктів приєднання С-нуклеофілів і С-елекгрофілів по подвійному зв'язку субстрату типу 231. Того ж результату можна досягти при роботі з триметилгідразидами кислот, як, наприклад, 232 .

Схема 2.95

У цьому розділі були викладені деякі загальні принципи застосування захисних груп на прикладах, що відносяться до хімії спиртової та - меншою мірою - карбонільної груп. До теперішнього часу розроблена досить витончена система захисту багатьох основних функціональних груп , і інтенсивні дослідження у цій галузі тривають. Так, у першому виданні монографії із захисних груп (Green,«Protective Groups in Chemistry», 1981) описано приблизно 500 різних захистів для п'яти типів функціональних груп. На момент публікації другого видання цієї монографії в 1991 р.)