6223 0

Моногенные заболевания выступают результатом модификаций одного конкретного гена во всех клетках организма. Будучи относительно редкими, они, однако, поражают миллионы людей во всем мире. По оценкам ученых, более 10 000 заболеваний человека являются моногенными. Чисто генетические заболевания вызваны единичным дефектом в конкретном гене человека.

Моногенные заболевания носят доминантный или рецессивный характер и могут иметь пять основных типов наследования.

• Аутосомно-доминантный тип. Поражаться могут любые хромосомы, кроме Х или Y. Одного мутантного аллеля достаточно для развития фенотипа. Вероятность его передачи потомству составляет 50%, проявляясь как у мужчин, так и у женщин.
• Аутосомно-рецессивный тип. Болезнь клинически проявляется только у гомозиготных носителей (необходимо присутствие двух мутантных аллелей), в то время как гетерозиготные индивидуумы считаются здоровыми носителями либо обнаруживают крайне мягкие проявления заболевания. Вероятность получения двух дефектных аллелей/генов (одного от отца, другого от матери) составляет 25%. Из всего потомства половина получает только один дефектный аллель (гетерозиготы), а 25% получают два нормальных аллеля (гомозиготы).
• Х-связанный доминантный тип. Заболевание проявляется как у мужчин, так и у женщин, но передача от мужчины к мужчине невозможна. Мужчины с этим заболеванием имеют 100% вероятность передачи его дочерям. Вероятность передачи дефектного аллеля от женщины к женщине составляет 50%.
• Х-связанный рецессивный тип. Женщины-геторозиготы являются здоровыми носителями патологического аллеля, и 50% их сыновей имеют клинические проявления заболевания. Передача заболевания от женщины к женщине невозможна, но 50% дочерей являются скрытыми носителями. Сыновья пораженных мужчин будут здоровыми, в то время как дочери будут являться здоровыми гетерозиготами (носителями).
• Митохондриальный тип (наследование по материнской линии). Этот тип наследования относится к заболеваниям, связанным с митохондриальной ДНК. Поскольку митохондрии присутствуют только в ооцитах и отсутствуют в участвующей в оплодотворении части клеток спермы, только женщины могут передать заболевание потомству.

В генетике довольно много специфических терминов, наиболее распространенные из которых перечислены в блоке 1.

Блок 1. Часто используемые генетические термины

Аллель - альтернативная форма одного и того же гена; любая из нескольких мутантных форм гена.

Alu-повторы - наиболее распространенные диспергированные по геному ДНК повторы, составляющие 5% всей человеческой ДНК. Название происходит от названия эндонуклеазы рестрикции Alu, способной разрезать данные последовательности.

Аутосома - любая ядерная хромосома, кроме X- и Y-хромосом.

Анализ Байеса - математический метод усовершенствования оценки повторного риска с учетом других известных факторов.

Носитель - человек, обладающий гетерозиготностью по какому-то отдельному гену, несущему доминантный и рецессивный аллель.

Хромосома - в эукариотическом ядре нитевидная структура, состоящая из хроматина; несет генетическую информацию, выстроенную в линейной последовательности.

Сцепленные гены - гены, расположенные близко друг к другу на хромосоме, часто экспрессируются вместе.

Делеция - хромосомная перестройка, при которой происходит выпадение участка хромосомы из ее интерстициальной части, а следовательно, потеря генетического материала.

Доминантный аллель - аллель, который определяет фенотип, в гетерозиготном состоянии (в отличие от рецессивного аллеля). Замечено, что пораженный болезнью родитель передает ее 50% своих детей, например в случае семейной гиперхолестеринемии и гипертрофической кардиомиопатии.

Экзон - участок гена, который кодирует отдельные фрагменты белка. Обычно гены содержат множество экзонов, которые вместе формируют так называемую "кодирующую последовательность", т.е. участок ДНК, который кодирует весь белок. Оставшиеся последовательности гена имеют регуляторные (или же неизвестные) функции.

Эффект основателя - обнаруживается в случае, когда распространенность редкой болезни достигает высокой частоты в определенной популяции, которая недавно была расширена за счет иммиграции, например, в случае семейной гиперхолестеринемии в группе африканеров в Южной Африке.

Генетическая карта - схема взаимного расположения генов на хромосоме (в группе сцепления) и их распределения по разным хромосомам, как правило, включающая данные об относительном удалении генов друг от друга (генетические расстояния).

Генетический скрининг - тестирование групп людей для идентификации дефектных генов, способных вызывать наследственные заболевания.

Генетическая вариабельность - фенотипическое различие черт в популяции, возникающее благодаря генетической разнородности.

Геном - совокупность генов гаплоидного набора хромосом данного вида; вся ДНК человека, включающая 44 аутосомы, 2 половых хромосомы и митохондриальную ДНК.

Сканирование генома - анализ, позволяющий выявить все известные генетические вариации целого генома в одном эксперименте, делает возможным идентификацию новых генетических локусов. Для этого метода используются коммерческие "чипы", содержащие большое количество различий по нуклеотидам (более 1 000 000), расположенных по длине всех хромосом. Может быть использован для сравнения частоты аллелей с единичными нуклеотидныим заменами в контрольной и исследуемой группах или в исследовании по поиску ассоциаций с различными показателями, такими как ХС плазмы крови.

Генотип - генетическая конституция организма, имеющая проявление в своем фенотипе.

Закон Харди-Вайнберга -закон популяционной генетики: в популяции бесконечно большого размера, в которой не действует отбор, не идет мутационный процесс, отсутствует обмен особями с другими популяциями, не происходит дрейф генов, все скрещивания случайны - частоты генотипов по какому-либо гену (в случае если в популяции есть два аллеля этого гена) будут поддерживаться постоянными из поколения в поколение.

Гетерозигота - присутствие двух аллелей, различных для данного гена.

Гомозигота - присутствие идентичных аллелей в одном или более локусах гомологичных сегментов хромосом.

Гены домашнего хозяйствования - гены, экспрессирующиеся во всех клетках и обеспечивающие функционирование, необходимое для существования всех типов клеток.

Неполная пенетрантность - ген присутствует, но экспрессируется не у всех носителей этого гена.

Интрон - участок ДНК (между экзонами), транскрибируется в ядерной РНК, но удаляется при последующем процессинге в матричной РНК.

Сцепление - большая ассоциация при наследовании двух или более не аллельных генов, чем ожидается от независимых генов; гены связаны, потому что они находятся на одной и той же хромосоме.

Локус - определенное место на хромосоме, где расположен ген.

Lod-показатель - логарифм величины отношения вероятностей (сцепления и несцепления генов). Количественный показатель сцепления генов, используемый в случаях отсутствия исчерпывающей информации по наследованию данных генов в больших родословных.

Мутагенез - процесс, при котором гены подвергаются структурному изменению.

Миссенс-мутация - мутация, приводящая к образованию миссенс-кодона, кодона с новым кодирующим смыслом - в результате в полипептид в соответствующем месте включается иная аминокислота, что часто приводит к нарушению функций данного полипептида.

Нонсенс-мутация - мутация, в которой кодон изменен на стоп-кодон, что приводит к усеченному белковому продукту.

Фенотип - наблюдаемые особенности организма, полученные в результате взаимодействия генотипа организма с окружающей средой.

Полиморфизм - присутствие в популяции вариантов последовательностей ДНК в популяции с частотой >1%, например варианты гена аполипопротеина E (ApoE) - ApoE3, E2, E4.

Редкий вариант - присутствие в популяции вариантов последовательностей ДНК в популяции с частотой ‹1%, например любая из мутаций, вызывающих семейную гиперхолестеринемию или гипертрофическую кардиомиопатию в европейских популяциях.

Рецессивный - ген, который проявляется фенотипически только в гомозиготном состоянии, но может быть замаскирован в присутствии доминирующего аллеля. Может быть детектирован в случае, когда у здоровых родителей рождается пораженный ребенок, например, в случае муковисцидоза.

Рекомбинация - естественный процесс расхождения и сборки ДНК-цепей для получения новых комбинаций генов и, таким образом, формирования генетических вариаций. Кроссинговер генов происходит во время мейоза.

Полиморфизм по одному нуклеотиду - отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или C) в геноме (или в другой сравниваемой последовательности) представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида.

Черта - любая обнаруживаемая фенотипическая собственность организма.

Транскрипция - синтез молекулы РНК на матрице молекулы ДНК с помощью фермента РНК-полимеразы путем достраивания комплементарных пар оснований. Происходит в ядре эукариотических клеток.

Трансляция - формирование полипептидной цепи со специфической аминокислотной последовательностью на матрице матричной РНК. Происходит на рибосомах в цитоплазме эукариотической клетки.

Транслокация - изменение хромосомы, приводящее к смене расположения участков хромосомы внутри генома, но не меняющее общее количество присутствующих генов

Трансгенный организм - организм, геном которого включает чужеродный генетический материал, внесенный с использованием методов генной инженерии. Данные чужеродные гены будут экспрессироваться в потомстве.

В дополнение к знанию определения моногенных заболеваний важно понимать, что их клинические проявления могут варьировать от одного пациента к другому даже при одном и том же генетическом дефекте. Этот феномен обусловлен различной экспрессивностью заболеваний (степенью, в которой данное генетическое заболевание или состояние проявляется у индивидуума, определяемой различиями в силе и природе признаков среди индивидуумов с одной и той же генетической мутацией) и неполной их пенетрантностью (когда отношение числа имеющих клиническую картину заболевания к числу индивидуумов-носителей данного генетического дефекта, составляет менее единицы).

Пенетрантность может также зависеть от времени: фенотип прогрессивно ухудшается с годами, поскольку накапливаются повреждения органов, вызванные генетическим дефектом. Так происходит, например, в случае гипертрофической, дилатационной и аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, при которых пенетрантность заболевания может достигать 100%, если продолжительность жизни пациентов оказывается достаточной долгой.

Целью передовых научных исследований является идентификация генетических детерминант описанных различий в экспрессивности и пенетрантности. Работа исследователей специфично нацелена на выявление ассоциации между общими генетическими вариантами (полиморфизма по одному нуклеотиду) и клиническими проявлениями заболевания.

В самом деле, очевидно, что помимо первичных (патогенетических) мутаций, которые необходимы и достаточны, чтобы вызвать заболевание, полиморфизм по одному нуклеотиду (который сам по себе не является ни достаточным, ни необходимым для развития заболевания) играет значимую роль путем модулирования клинической картины моногенных заболеваний. Роль полиморфизма по одному нуклеотиду кратко обрисована в данной главе на примере гипертрофической кардиомиопатии или наследственных нарушений ритма, по которым собран большой объем подобных данных.

Следует отметить, что, несмотря на гетерогенность причин и клинических проявлений наследственных заболеваний, генетическое тестирование имеет непосредственное значение для клинической практики: оно дает возможность постановки точного диагноза, в том числе у асимптомных носителей (т.е. досимптомной диагностики). Более того, при некоторых заболеваниях идентификация мутаций имеет основное значение для стратифи-ка-ции риска и терапии пациентов. К сожалению, в некоторых случаях генетическая гетерогенность настолько велика, что наладить адекватную стратегию генетического тестирования с учетом доступных на сегодняшний день технологий практически невозможно. В табл. 1 приведена клиническая значимость генетического тестирования при различных моногенных заболеваниях.

Таблица 1

Клиническая значимость генетического тестирования при моногенных заболеваниях сердца

Заболевание	% успеха	Идентификация носителей/диагностика	Оценка степени риска развития	Прогноз	Терапия
Синдром Марфана	80-90	+	+	-	-
Гипертрофическая кардиомиопатия	60-65	+	+	+/-	-
Синдром удлиненного интервала Q-T	60-65	+	+	+	+
Катехоламинергическая полиморфная ЖТ	50	+	+	+/-	-
Синдром Нунана	40	+	+	-	-
Синдром Бругада	20	+	+	-	-
Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ	‹10	+	+	-	-
Дилатационная кардиомиопатия	Нет данных	+	+	-	-

Примечание. Представлены только те случаи, для которых доступны эпидемиологические данные.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries и James Skipworth

Генетические аспекты сердечно-сосудистых заболеваний

МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Моногенные болезни – это заболевания, в основе которых лежит единичная генная мутация, приводящая к изменению порядка нуклеотидов ДНК, что в свою очередь, непременно влияет на последовательность аминокислот в белке, который кодируется данным геном.

Основные свойства моногенных болезней 1)Менделирующий характер наследования 2)Хронический крогра 3)Генетическая гетерогенность 4) Клинический полиморфизм Основным признаком, указывающим на моногенный характер патологии, является менделирующий характер исследования.

Моногенные болезни можно разделить по типу наследования 1)Аутосомно-доминантные 2)Аутосомно-рецессивные 3)Х - Сцепленные доминантные 4)Х – Сцепленные рецессивные

Никакие другие группы наследственной патологии (хромосомные и мультифакториальные болезни) таким образом не наследуются. Другим свойством моногенных болезней, обусловленным постоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хронический прогридиентный характер течения болезни.

Генетическая гетерогенность заключается в том, что развитие сходного фенотипа (то есть клинической картины) может быть обусловлено мутацией разных генов. Генетическую гетерогенность заметил еще в 30 -е годы советский ученный С. Н Давиденков, обнаруживший, что при одном и том же заболевании тип наследования может быть различным.

Генетическую гетерогенность можно рассмотреть на примере врожденного гипотиреоза. Недостаточность продукции гормонов щитовидной железы при этом заболевании в детском возрасте приводит к развитию кретинизма. В Результате каких причин может развиваться гипотиреоз?

1. Поступление неорганического йода в организм снижено из-за недостатка его в пище и воде, вследствие этого нарушается синтез тиреоидных гормонов и развивается клиническая картина гипотиреоза(эндемический зоб) 2. Неорганический йод поступает в организм, но нарушено его преобразование в органический. Т. о блокируется синтез гормонов в щитовидной железе, что приводит к тем же последствиям.

3. Органический йод образуется, но нарушен биосинтез тиреоидных гормонов в ткани железы. Этому ферментативному дефекту соответствует та же клиническая картина. 4. Синтез гормонов не изменен, но нарушен механизм периферического действия гормона из-за недостаточности фермента, конвертирующего малоактивный тироксин в биологически активный трийодтиронин. Это вновь приводит к развитию картины гипотиреоза.

Следовательно, в результате всех причин, три из которых обусловлены мутаций разных генов, развивается одно и то же заболевание – гипотиреоз.

Выяснение генетической гетерогенности имеет большое практическое значение: таким образом раскрывается истинный патогенез болезни, ставится правильный диагноз и обеспечивается адекватное лечение в зависимости от причины ее развития.

Клинический полиморфизм заключается в различиях клинической картины при одном и том же заболеваний. Проявляется он при моногенных заболеваниях так же, как и при других формах патологии: 1)Различии возраста начала заболевания у разных больных. 2)В темпе его течения. 3)В последовательности появления симптомов. 4)Их спектре и степени выраженности. Причины, обуславливающие клинический полиморфизм, можно разделить на генетический и средовые.

Классификация моногенных болезней В основе клинической классификации лежит органный и системный принципы. Выделяют: 1)Наследственные болезни 2)Психические 3)Опорно-двигательного аппарата 4)Нервно-мышечные 5)Лорорганов 6)Зубочелюстной системы 7)Крови Однако при большинстве наследственных заболеваний наблюдаются сочетанные поражения ряда органов и систем

Если систематизировать моногенные болезни по этиологическому принципу, можно выделить болезни: 1)С выясненным биохимическим дефектом 2)С не выясненными первичным биохимическим дефектом, под которым понимают нарушение синтеза белка, являющегося причиной заболевания.

В зависимости от преимущественного поражения вида обмена можно выделить следующие большие группы заболеваний: 1)Наследственные дефекты обмена углеводов 2)Обмена липидов 3)Обмена аминокислот 4)Обмена витаминов 5)Обмена гормонов 6)Обмена пуринов 7)Обмена перимидинов 8)Дефекты ферментов эритроцитов 9)Дефекты циркулирующих белков(Гемоглобинопатии) 10)Дефекты структурных белков(Коллагеновые болезни)

Болезни обмена углеводов 1. Болезнь Помпе 2. Болезнь Гирке 3. Болезнь Мак-Ардля Эти болезни часто называют синдромными

Болезнь Помпе Заболевание связано с недостаточностью фермента аглюкозидазы, который отвечает за разложение избытка гликогена, сложной молекулы сахара, в лизосомах. Болезнь Помпе это одновременно и болезнь лизосомного накопления, и метаболическое заболевание мышц, поскольку накопление гликогена поражает функцию мускулатуры.

Болезнь Гирке - гликогеноз (гликогеновая болезнь) вызванная недостаточностью глюкозо-6 фосфатазы. При болезни Гирке сохраняется способность к преобразованию глюкозы в гликоген и депонированию последнего в тканях различных органов, в основном печени.

Болезнь Мак-Ардля - гликогеноз, связанный с дефектом мышечной фосфорилазы. Заболевание, обусловленное нарушением каталитической функции этого фермента сопровождается отложением значительного количества гликогена в мышцах.

Авитаминоз- патологическое состояние, развивающееся вследствие отсутствия в организме витамина и /или невозможности реализации его эффектов. Причины авитаминоза Отсутствие витамина в пище Нарушение всасывания витаминов в кишечнике Нарушения транспорта витаминов в ткани и органы

Гиповитаминоз-это патологическое состояние, возникающее в результате снижения содержания и /или недостаточности эффектов витамина в организме.

Недостаточность тиамина Бери-бери) (болезнь Взрослому человеку необходимо не менее 1, 4 -2, 4 мг витамина B 1 в день. Имеются сухая и влажная форма болезни бери-бери. Сухая форма имеет симптоматику: миальгия, атрофия мышц, миастения, потеря в весе. Возникает арефлексия, расстройство чувствительности. При влажной форме развивается острая сердечная недостаточность и отёки маскируют миокардио- дистрофии сочетаются с расширением периферических сосудов и усиленным шунтированием крови, что ведет к изотонической перегрузке сердца.

Недостаточность витамина D (Рахит) Суточная потребность в витамине у детей выше, чем у взрослых, и составляет 500 ME (12, 5 мкг), тогда как у беременных женщин - 400, а у взрослых - 100 ME. Рахит - заболевание, обусловленное дефицитом витамина Д. Витамин Д вырабатывается кожей под действием ультрафиолетовых лучей, а также содержится в некоторых продуктах: рыбий жир, желток, молочные продукты. Витамин Д активно способствует усвоению кальция из кишечника и правильному его распределению в организме, что очень важно для развития костной ткани, работы центральной нервной системы, других органов.

Цинга Минимальная потребность взрослого человека в витамине С оценивается в 50 -100 мг/сутки. Цинга (скорбут, детская форма фигурирует также под эпонимом болезнь Мёллера-Бар. Лоу) болезнь вызываемая острым недостатком витамина С (аскорбиновая кислота), который приводит к нарушению синтеза коллагена, и соединительная ткань теряет свою прочность.

Пеллагра -заболевание, один из гиповитаминозов, который является следствием длительного неполноценного питания(недостаток витамина РР)и белков. Классическое название пеллагры - «болезнь трёх Д» - диарея, дерматит, деменция.

Можно отметить ряд особенностей наследственных болезней обмена веществ. Они проявляются рано, часто в детском возрасте. Клиническая симптоматика разнообразна, так как поражаются многие органы и системы. Большинство болезней этой группы течёт прогредиентно. (Прогредиентное (лат. рго-gredior - идти дальше, продвигаться) развитие болезни - развитие болезни с нарастанием симптоматики)

Патогенез сводится с одной стороны к дефициту образования тех или иных биологических активных веществ или к их иннактивации, а с другой стороны – к образованию аномальных метаболитов, накоплению их в органах, тканях, клетках т. е к тезаурисмозам(болезни обмена

Общим признаком наследственных болезней обмена аминокислот являются: кожные нарушения, снижение интеллекта, судороги, разнообразная неврологическая симптоматика, порезы, параличи, эктрапираминдные нарушения, атаксия. Обнаруживается гипераминоацидурия(повышение содержания аминокислот в моче.)

Группа наследственно-обусловленных мукополисахаридов характеризуется поражением опорно-двигательного аппарата, глаз, сердечено-сосудистой системы и снижением интеллекта. Отмечаются контрактура суставов, уплощенная переносица, карликовость.

Наследственные болезни обмена минералов включают 2 основные формы: Пароксизмальный паралич(В основе этой наследственной болезни лежит нарушение обмена кальция) и Гепатоцеребральную дистрофию(Наследственная болезнь поражения подкорковых узловхарактеризуется развитием гиперкинезов, снижением интеллекта, развитием кольца Кайзера. Флейшера на радужной оболочке глаза. Болезнь связана с нарушением обмена меди.

Гепатоцеребральная дистрофия Синонимы-гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вестфаля. Вильсона-Коновалова. Гцд- хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением подкорковых узлов ЦНС и печени.

Этиология и патогенез Наследственное заболевание с аутосомно- рецессивным типом наследования. Заболевание генетически обусловлено нарушением синтеза белка церулоплазмина, входящего в состав альфа 2 -глобулинов транспортирующего медь.

Кольцо Кайзера-Флейшера обнаруживаются при хроническом отравлении медью (например, при кормлении детей молоком, нагретым в медной посуде или при употреблении воды с повышенным содержанием меди).

Пароксизмальный паралич Группа нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся внезапными приступами мышечной слабости и плегиями. Патогенез не ясен.

1. Гипокалиемическая(болезнь Вестфаля). Наследуется как по аутосомнодоминантному, так и по аутосомно – рецессивному типу. Проявляется в 6 -15 лет. Пароксизмы характеризуются внезапным в ночные или утренние часы развитием мышечной слабости, обездвиженности, снижением мышечного тонуса, сухожильных рефлексов.

2. Гиперкалиемическая(болезнь Гамсторп). Наследуется по аутосомнодоминантному типу. Проявляется в возрасте 1 -5 лет. В отличии от гипокалиемического развивается обычно днем, сопровождается выраженными парестезиями в виде покалывания, онемения, слабость мышц лица и артикуляции.

3. Нормокалиемический(периодически й) паралич. Наследуется по аутосомнодоминантному типу. Провляется до 10 -летнего возраста. Особенностью её является сравнительно медленно пароксизмально нарастающая умеренная слабость в мышцах туловища, конечностей и жевательной мускулатуре, а также медленный регресс симтоматики.

Все формы пароксизмальных миоплегий имеют медленно прогрессирующее течение. Прогноз при своевременно поставленном диагнозе, проведении экстренных мероприятий и дифференцированной медикаментозной терапии благоприятный.

Большая группа заболеваний – это наследственные болезни с дефектами эндокринной системы. К ним относятся: 1)Адреро-генитальный синдром-Аномалии развития эндокринной системы и половых органов 2)Гипофизарный нанизм 3)Карликовость 4)Синдром Лауренса – Мупа – Барде – Бидля – Эндокринные расстройства с характерным внешним видом

Селективный скрининг 1. Задержка психомоторного развития у детей раннего возраста(умственная отсталость у детей старшего возраста) 2. Неврологические нарушения (Судороги, снижение или повышение мышечного тонуса, спастические порезы) 3. Диспепсические явления, непереносимость отдельных продуктов и лекарств, нарушения вскармливания 4. Нарушение физического развития детей (задержка прибавки массы тела, неправильный рост, деформация костей, туловища и конечностей 5. Другие частные явления (катаракта, нарушение слуха, зрения, специфический цвет и запах мочи, кожные проявления и другие

Моногенные болезни (МБ) – это заболевания, в основе этиологии которых лежит единичная генная мутация. МБ наследуются в соответствии с законами Менделя. В настоящее время описано около 5 000 нозологических единиц МБ. Они выявляются у 3- 6 % новорожденных, а в структуре общей смертности детей до 5 лет на их долю приходится 10-14 %. МБ, гены которых картированы на хромосомах, насчитывают до 900 нозологических единиц. Для примерно 350 болезней выяснен характер генной мутации, установлена природа биохимического дефекта. Для ряда МБ физически картированы на хромосомах конкретные мутантные гены. Индивидуальный и популяционный риск возникновения МБ существенно различаются из-за неравномерного распространения обусловливающих их генов. Принято считать, что МБ, встречающиеся с частотой 1:10 000 и выше – это частовстречающиеся, а с частотой менее 1:100 000 – редкие заболевания.

5.2. Классификация моногенных болезней

Моногенные заболевания чрезвычайно разнообразны по фенотипическим проявлениям, поэтому, классификация их возможна по определённым критериям, используемым врачами различных специальностей при работе с моногенными болезнями.

Врачам-генетикам удобно положить в основу классификации моногенных болезней тип наследования, который при информативной родословной позволяет сузить диагностический поиск в каталогах и атласах наследственных болезней в 2 при аутосомных или почти в 10 раз при сцепленных с полом синдромах, рассчитать величину генетического риска, определить генетический прогноз в семье. Недостатком является большая частота спорадических случаев наследственных болезней и невозможность определить тип наследования, а также разные типы наследования (и соответственно разные генные дефекты) при сходных фенотипах.

Врачам-клиницистам удобна так называемая клиническая классификация, то есть по преимущественному поражению какого-либо органа или системы. Недостатком является полисистемность и полиорганность большинства моногенных синдромов, а также преимущественные поражения разных органов в рамках одной нозологии.

Для врачей биохимиков-генетиков удобна «биохимическая» классификация, которая, в первую очередь, делит все моногенные болезни на две неравные группы заболеваний с выявленным и невыявленным первичным биохимическим дефектом. Несмотря на все успехи современной биохимической генетики, заболеваний с невыявленным биохимическим дефектом во много раз больше, чем заболеваний с выявленным биохимическим дефектом, что является недостатком данной классификации.

Патогенетическая классификация моногенных болезней подразделяет их на группы, в зависимости от основного патогенетического звена: нарушение обмена веществ, нарушение морфогенеза, комбинация этих компонентов.

Наследственные болезни обмена (НБО) – одна из наиболее многочисленных и хорошо изученных групп моногенных болезней человека. В основе патогенеза этой группы заболеваний лежат нарушения определенных биохимических процессов с накоплением каких-либо метаболитов, либо с недостатком конечных продуктов реакции. При всём разнообразии НБО можно выделить общие клинические признаки , объединяющие их в одну группу:

• 
  задержка психомоторного развития у детей раннего возраста (умственная отсталость у детей старше 3 лет);
• 
  неврологические нарушения: судороги, повышенный или пониженный мышечный тонус, спастические парезы, микроцефалия, атаксия, миопатия и др.;
• 
  диспепсические расстройства, непереносимость отдельных продуктов и лекарственных препаратов, нарушение кишечного всасывания (мальабсорбция);
• 
  нарушение физического развития – недостаточная или избыточная масса тела, неправильный рост, деформации костей туловища и конечностей;
• 
  специфический цвет и запах мочи (тела);
• 
  катаракта, другие нарушения зрения и слуха;
• 
  гепатоспленомегалия, длительная желтуха новорождённых, цирроз печени;
• 
  изменение цвета и структуры волос, кожные проявления;
• 
  синдром внезапной смерти.

Под множественными врожденными пороками развития (МВПР) понимают комплекс из двух или более не индуцируемых друг другом пороков развития в разных системах. О синдромах МВПР можно говорить в случае устойчивого сочетания пороков развития у двух и более больных.

В основе синдромов МВПР могут лежать хромосомные нарушения (как числовые, так и структурные), генные мутации и действие на плод неблагоприятных факторов внешней среды (тератогенов).

Очень часто используется термин «нехромосомные синдромы», не совсем корректный, но удобный для обозначения синдромов МВПР, не связанных с патологией хромосом.

Диагностика нехромосомных синдромов МВПР сложнее, по сравнению с диагностикой хромосомных МВПР. Точная диагностика моногенных синдромов МВПР возможна только при молекулярно-генетических методах исследования. 20 % нехромосомных синдромов МВПР представляют собой рецессивно-наследуемые формы с высоким риском повтора в семьях. С учетом всех типов наследования, суммарный риск повтора в семьях нехромосомных синдромов достигает 10 %. Это лишний раз подчеркивает важность диагностики нехромосомных синдромов.

Группа моногенных синдромов МВПР, на долю которых приходится около 40 % от всех случаев синдромов нехромосомной этиологии, представлена наибольшим числом нозологических форм, достигающим нескольких сотен. Численно рецессивно и доминантно наследуемые формы равны.

Число известных синдромов МВПР очень велико и постоянно выделяются все новые и новые формы. О новом синдроме можно думать при обнаружении необычного комплекса пороков у нескольких членов одной семьи и при обнаружении необычного комплекса пороков у нескольких больных из разных семей.

1. 
   Характеристика наиболее частых моногенных форм

наследственной патологии

5.3.1.Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) – одно из наиболее распространённых аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Наибольшая частота ФКУ регистрируется в Чехии, Польше, Ирландии, Шотландии, Турции (от 1:3 000 до 1:6 000), а наименьшая – в Финляндии, Японии, у коренного населения Африки, у евреев-ашкенази (1:70 000 – 1:200 000). В г. Москве частота ФКУ оценивается как 1:7 000 новорожденных. В 1953 г. Джервис показал, что ФКУ обусловлена полным отсутствием печёночной фенилаланин-4-гидроксилазы. Фенилаланин – незаменимая аминокислота , не синтезируемая в организме, а поступающая с пищевыми продуктами, в основном животного происхождения (молоко и молочные продукты, любое мясо, рыба, яйца и продукты их содержащие), много меньше с белками растительного происхождения (крупы, бобовые), грибами, с подсластителем аспартамом, в состав которого входит фенилаланин (некоторые газированные напитки, жвачки, кондитерские изделия). Фенилаланин, поступающий в организм, с помощью фермента превращается в тирозин и далее в нейромедиаторы, меланин. При ферментной недостаточности сначала идет накопление фенилаланина, регистрируемое как гиперфенилаланинемия (ГФА), потом превращение его в кетоновые тела (фенилкетоуксусная, фенилпировиноградная, фенилмолочная кислоты). Именно наличие этих кислот (а не недостаток тирозина), воздействующих в первую очередь на центральную нервную систему, и определяет клиническую картину болезни – повышенную нервно-рефлекторную возбудимость, судороги, формирование микроцефалии, задержку психо-моторного и речевого развития, а в дальнейшем и умственную отсталость с нарушением поведения. Цвет радужек, кожи и волос у таких детей, как правило, светлый (нехватка меланина), нередки экзематозные поражения кожи, диспепсические явления. Самый яркий клинический признак ФКУ – резкий неприятный запах от больных детей. Разные авторы описывают его как затхлый, мышиный, волчий, конюшни, потных ног и т.д. Запах настолько специфичен, что, как шутят специалисты, диагноз можно ставить по этому признаку. При отсутствии лечения первые клинические признаки заболевания обычно появляются уже к 2-3-месячному возрасту.

Нормальное содержание фенилаланина в крови составляет 1-2 мг %, при ФКУ уровень фенилаланина превышает 20 мг % (может быть и 70 мг %), при ГФА (нередко без каких-либо клинических проявлений) – промежуточное значение (10-15 мг %). Диагностика нарушений обмена фенилаланина с конца 80-х годов прошлого века проводится в родильных домах в рамках государственной программы массового биохимического скрининга новорождённых. В качестве патогенетического лечения в настоящее время используется диетотерапия с резким ограничением содержания фенилаланина в пище, то есть овощи, фрукты в любом виде, а для новорождённых – специальные искусственные безфенилаланинные (минимальная возрастная норма фенилаланина - 0,3-0,5 г/сут все же должна присутствовать в пище для нормального синтеза белка и предотвращения резкого снижения массы тела и общей аминоацидурии) смеси – белковые гидролизаты. Государственная программа массового биохимического скрининга новорожденных предполагает бесплатное лечение выявленных больных , то есть искусственные смеси для ребенка семья получает в необходимом объеме на первом году жизни, когда питание ориентировано в основном на грудное молоко, а в дальнейшем искусственные смеси выдаются детям в качестве полноценной пищевой добавки к основному вегетарианскому рациону. Строгое соблюдение так называемой безфенилаланинной диеты необходимо с первых дней жизни до 10-12 лет – возраста формирования интеллекта. Лечение, начатое при появлении первых клинических проявлений в 2-4 месяца, оказывается уже неэффективным для нормального психического развития, так как воздействие патологических метаболитов на ЦНС ребёнка привело уже к необратимым изменениям, можно улучшить лишь моторное развитие и затормозить патологический процесс. Потом возможны некоторые диетические «погрешности», но общий стол со здоровыми людьми недопустим. При нарушении диеты возможно появление некоторых патологических симптомов: проблемы со сном, раздражительность, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, снижение успеваемости в школе или вузе и т. п. Постепенное восстановление нормального самочувствия происходит на фоне возобновления диетических ограничений.

ФКУ – генетически гетерогенное заболевание. Уже описаны около 10 различных генов и более 200 мутаций, которые приводят к гиперфенилаланинемии с разнообразной клинической картиной от тяжёлой злокачественной формы до лёгких транзиторных состояний с отсутствием клинических проявлений. На долю классической ФКУ с дефектом фермента фенилаланингидроксилазы (ген локализован на 12 хромосоме) приходится около 98 % всех случаев заболевания. Одна из наиболее тяжёлых форм ФКУ связана с дефектом фермента дигидроптеридинредуктазы (ген локализован на 4 хромосоме) и является диеторезистентной, то есть эффекта только от диеты с ограничением фенилаланина не наступает. В данном случае необходима комбинированная терапия кофактором и биогенными аминами. Важно отметить, что активность фермента фенилаланингидроксилазы, составляющая 10 % нормальной, обеспечивает нормальное соматическое и умственное развитие без специальной диеты (ГФА). Описаны стойкие клинические сочетания ГФА со склеродермией. Известны случаи, когда люди с ФКУ (уровень фенилаланина в крови более 20 мг %), не подвергавшиеся никакому лечению, имели нормальное умственное развитие. Разрабатывается ферменто- и генотерапия.

В связи с успехами лечения ФКУ взрослые здоровые гомозиготы по дефектному гену получили возможность вступать в брак и иметь детей. Было замечено, что потомство мужчин было здоровое (гетерозиготы), либо имело ФКУ (гомозиготы) с перспективным лечением диетой. Потомство женщин, независимо от генотипа, имело внутриутробную задержку роста, микроцефалию, врожденные пороки сердца, развивающиеся с возрастом олигофрению, иногда судороги или спастические параличи. Такой патологический комплекс определили как «материнский эффект ФКУ». Изредка описаны пороки развития скелета, желудочно-кишечного тракта, глаз, селезенки и легких, более часто – атрезии пищевода. Женщин с ФКУ отличает повышенная частота самопроизвольных абортов. В дальнейшем было установлено, что на развитие плода влияет высокая концентрация фенилаланина и его метаболитов (кетокислот) в крови матери. Для профилактики «материнского влияния» на плод всем пораженным женщинам назначают строгую диету с резким ограничением фенилаланина. Причем эффект от диеты отмечается только в том случае, если женщина начинает соблюдать её за несколько месяцев до планируемого зачатия. Фактически до беременности женщине следует перейти на безбелковую диету, а с момента установления беременности включать в рацион белковые гидролизаты с минимальным количеством фениаланина, используемые для диетотерапии новорождённых с ФКУ, и постоянно следить за уровнем фенилаланина в крови , хотя по этому критерию невозможно точно предсказать прогноз здоровья ребёнка. Необходимо отметить, что даже соблюдение элиминационной диеты, не является гарантией рождения здорового потомства, но существенно увеличивает вероятность такого события. В нашей стране нет государственной программы для беременных с ФКУ, поэтому бесплатное обеспечение этого контингента соответствующими диетическими продуктами не предусмотрено. Сходные проблемы с развитием микроцефалии у потомства наблюдаются у клинически здоровых женщин с ГФА. В данном случае тактика лечебных мероприятий такая же, как и для женщин с ФКУ.

5.3.2. Врождённый гипотиреоз

Врожденный гипотиреоз (ВГ) – группа моногенных и мультифакториальных заболеваний со сниженной функцией щитовидной железы или её полным отсутствием, и клинически диагностируемый на первом году жизни (иногда окончательный диагноз ВГ устанавливается эндокринологом, наблюдающим ребёнка, только к 3-х летнему возрасту). Общая частота составляет 1:4700. Известные гены локализованы в 1, 2, 3, 8 и 14 хромосомах. Первичный гипотиреоз обусловлен локализацией патологического процесса непосредственно в щитовидной железе вследствие:

• 
  эмбриональных пороков её развития (аплазия, гипоплазия, дистопия);
• 
  нарушения синтеза тиреоидных гормонов при наследственных дефектах ферментных систем на различных этапах биосинтеза (эта форма обычно сопровождается увеличением щитовидной железы).

Развитие вторичного гипотиреоза связано с уменьшением или полным прекращением выработки передней долей гипофиза тиреотропного гормона (ТТГ). Может наблюдаться при родовой травме, менингоэнцефалите, травме головного мозга, опухолевом процессе или сосудистых нарушениях.

Третичный гипотиреоз обусловлен нарушением выработки гипоталамусом тиреотропин – релизинг-гормона.

Фенокопией ВГ является эндемический зоб, обусловленный дефицитом неорганического йода, поступающего в организм с пищей и водой. Встречается в эндемичных по недостатку йода регионах.

Основным в патогенезе ВГ является недостаток тиреоидных гормонов, прежде всего циркулирующего тироксина, и замедление всех обменных процессов в организме.

Клинические проявления ВГ в первые месяцы жизни могут отсутствовать или быть стёртыми. Нередко дети с ВГ рождаются с большой массой тела (более 4 000 г) за счет отёка тканей. Диагностическую ценность имеет затянувшаяся до 5-6 месяцев желтуха новорождённых, длительно сохраняющийся мышечный гипертонус. Со 2-3 месяца жизни отмечаются такие неспецифические симптомы, как отставание в физическом, психическом и моторном развитии, вялость, сонливость, сниженный аппетит, склонность к запорам, низкий голос. С 5-6 месяцев присоединяются изменения со стороны кожи и её придатков, функциональные изменения внутренних органов. В нелеченых случаях ВГ пропорции тела ребёнка приближаются к хондродистрофическим, отстаёт развитие лицевого скелета, в связи с чем отмечаются брахицефалия , прогнатизм, широкое лицо, короткий нос, широкая запавшая переносица. Поздно закрываются роднички, запаздывает прорезывание зубов. Кожа при ВГ сухая, шелушащаяся, бледная, холодная на ощупь (снижение основного обмена). Волосы тусклые, сухие, редкие, ломкие. Постоянным симптомом тяжёлой формы заболевания является микседематозный отек кожи и подкожной клетчатки. Отекают лоб, веки, губы, глазные щели становятся узкими. Утолщенный язык не помещается во рту. Отечность может распространяться в надключичную область, на тыльную поверхность кистей и стоп, образуя так называемые «подушечки». Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются: кардиомегалия, выраженная брадикардия и глухость сердечных тонов, снижение систолического давления. Анемия при ВГ бывает очень упорной и не поддается антианемической терапии. В дальнейшем наблюдается отставание в половом развитии и склонность к атеросклеротическим изменениям. Возможно развитие зоба.

Вместе с ФКУ ВГ были первыми включены в программу массового биохимического скрининга новорождённых в 80-х годах ХХ века. В качестве основного теста используют определение в крови концентрации ТТГ и гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина) двумя методами: иммуноферментным и радиоиммунным.

Лечение ВГ сводится к постоянной заместительной гормонотерапии тиреоидными препаратами. При вторичном и третичном ВГ показано лечение ТТГ и тиреотропин – релизинг-гормоном. Обязательно подключение симптоматической терапии (антианемической, антирахитической, витаминотерапии) и, по показаниям, хирургического лечения. Эффективность лечения увеличивается с максимально ранним началом его проведения. Лечение, начатое после 2-го месяца жизни, уже неэффективно в отношении интеллекта.

Способность к зачатию у женщин с ВГ снижена, но при своевременном и адекватном лечении, продолжающемся во время беременности, возможны нормальные исходы беременностей и рождение здоровых детей. Риск мертворождений при ВГ повышен.

1. 
   Адрено-генитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС ), или врождённая вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание с нарушением биосинтеза глюко- и минералокортикоидов при повышеной секреции андрогенов в коре надпочечников. Описано по меньшей мере 5 различных генов, мутации в которых приводят к АГС. Общая распространенность всех форм АГС составляет 1:12 000 новорожденных. В основе патогенеза этой группы заболеваний лежит нарушение активности одного из ферментов, обеспечивающих синтез половых гормонов и стероидных гормонов надпочечников.

Наиболее распространенная форма АГС, так называемый, АГС-3, составляет около 95 % всех случаев врождённой гиперплазии коры надпочечников и обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Ген локализован на 6 хромосоме. Различают четыре клинических варианта АГС-3:

1. 
   сольтеряющий;
2. 
   простой вирильный;
3. 
   поздний (неклассический);
4. 
   латентный (бессимптомный).

У подавляющего числа больных АГС-3 встречаются первые два варианта.

Сольтеряющая форма АГС-3 (не менее 2/3 всех случаев АГС-3) характеризуется сочетанием симптомов вирилизации у детей первых недель жизни с выраженной патологией солевого обмена, проявляющейся многократной, часто неукротимой фонтанной рвотой, частым жидким стулом, что приводит к обезвоживанию, резкой потере веса, нарушениям периферического кровообращения, коллаптоидным состояниям. Клинические проявления могут маскироваться под пилороспазм , пилоростеноз и даже атрезию пищевода. Быстрое ухудшение состояния вплоть до остановки сердца вследствие гиперкалиемии без адекватной гормонотерапии приводит к летальному исходу.

Простая вирильная форма АГС-3. Клиника обусловлена ранней, возникающей во внутриутробном периоде, гиперандрогенией. У девочек при рождении выявляются признаки маскулинизации разной степени выраженности от гипертрофии клитора до пениальной уретры, «морщинистых» сросшихся мошонкообразных больших половых губ, единого мочеполового отверстия на клиторе, что затрудняет определение паспортного пола ребёнка («мальчик с крипторхизмом»). При этом строение внутренних половых органов не нарушено. У девочек всегда имеются влагалище, матка, яичники. Кариотип 46, ХХ – нормальный женский. Ошибочно воспитываемые в мужском поле, такие дети имеют мужскую психо-сексуальную ориентацию. В пубертатном периоде молочные железы не развиваются, менструации отсутствуют, появляются мужские вторичные половые признаки. У мальчиков формирование наружных половых органов не нарушено, имеется лишь увеличение полового члена и усиление пигментации мошонки. С 2-3 лет у больных начинается усиленный рост, раннее половое оволосение, с 4-5 лет грубеет голос, появляются эрекции, маскулинизация фигуры. Костный возраст от 3 до 10 лет опережает паспортный, к 11- 12 годам зоны роста закрываются и больные остаются низкорослыми. С 9-10 лет появляются признаки гирсутизма – избыточное оволосение по мужскому типу на лице, груди, животе, конечностях. У мальчиков рано увеличивается половой член, появляются частые эрекции, размеры яичек соответствуют возрасту. Без лечения все больные остаются низкорослыми, с маскулинной фигурой, грубым голосом, множеством вульгарных угрей на лице. Больные обоего пола нередко бреются с 10-12 лет. Вследствие избыточной стимуляции тестикул андрогенами в них могут происходить выраженные морфологические изменения, приводящие к бесплодию.

С 2006 года АГС включен в программу массового биохимического скрининга новорожденных в г. Москве и Московской области. Методы просеивающей диагностики основаны на выявлении наиболее распространенной формы АГС-3 с дефицитом 21-гидроксилазы. В данном случае выявляют биохимический маркёр болезни – увеличение содержания 17-α-оксипрогестерона в крови (пятно на фильтровальной бумаге). Разработаны радиоиммунный и иммуноферментный методы , позволяющие чётко улавливать повышенный уровень 17-α-оксипрогестерона. Чувствительность обоих методов достаточно высокая.

Лечение больных комплексное, включающее:

• 
  постоянную пожизненную заместительную терапию кортикостероидами с целью подавления избыточной секреции АКТГ гипофизом, для снижения продукции андрогенов корой надпочечников и компенсации недостаточной выработки глюко- и минералокортикоидов (в случае выраженной потери соли добавляют минералокортикоиды),
• 
  хирургическую коррекцию наружных половых органов у девочек.

Беременность у женщин с АГС после соответствующей супрессивной терапии и даже после пластических операций на вирилизированных половых органах, как правило, заканчивается рождением здорового ребёнка (или больного в 50 % случаев при гетерозиготном носительстве у отца). В большинстве случаев прибегают к родоразрешению путем кесарева сечения (из-за аномалий наружных половых органов или узкого таза). При неадекватной гормональной коррекции матери во время беременности возможна вирилизация наружных половых органов у нормальных дочерей. С другой стороны, возможен синдром отмены у новорожденных, обусловленный хроническим внутриутробным торможением функции надпочечников глюкокортикоидами, проникающими через плаценту. В этом случае достаточно кратковременного введения малых доз стероидов после рождения. МОНОГЕННЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
ГБОУ ВПО НИЖ ГМА
КАФЕДРА НЕВРОЛОГИИ, НЕЙРОХИРУРГИИ И МЕД. ГЕНЕТИКИ
доцент К.М.Н. Авдонина Ю.Д.

Моногенные болезни

подчиняются менделевскому
наследованию, в их основе лежат
единичные генные или точковые мутации
по типу наследования:
1. аутосомные (доминантные и рецессивные)
2. Х-сцепленные (аутосомные и
доминантные)
3. Y-сцепленные
4. митохондриальные (цитоплазматические)

Моногенные болезни

по преимущественному поражению вида
обмена:
болезни аминокислотного обмена;
болезни углеводного обмена;
болезни липидного;
болезни биосинтеза кортикостероидов;
болезни пуринового и пирамидинового обмена;
болезни порфиринового и билирубинового
обмена;
болезни эритрона;
болезни металлов;
болезни транспорта систем почек;
болезни лимфоцитов и лейкоцитов.

В результате мутации гена на
молекулярном уровне возможны
следующие варианты:
1) синтез аномального белка;
2) выработка избыточного количества
белка;
3) отсутствие выработки первичного
продукта;
4) выработка уменьшенного
количества нормального белка.

Мутации в гене
Снижение активности фермента
ген1
фермент 2
фермент 1
А
В
С
Снижение количества продуктов реакции
А1,А2
Увеличение содержания производных субстрата
в биологических жидкостях или тканях

Клинические проявления генных болезней,
тяжесть и скорость их развития зависят
от
особенностей генотипа организма (генымодификаторы, доза генов, время
действия мутантного гена, гомо- и
гетерозиготность и др.),
возраста больного,
условий внешней среды (питание,
охлаждение, стрессы, переутомление) и
других факторов.

Особенностью генных (как и вообще
всех наследственных) болезней
является их гетерогенность. Это
означает, что одно и то же
фенотипическое проявление болезни
может быть обусловлено мутациями в
разных генах или разными мутациями
внутри одного гена. Впервые
гетерогенность наследственных
болезней была выявлена С.Н.
Давиденковым в 1934 г.

Диагностика наследственных болезней обмена веществ

Ген
Белок
Метаболиты
ДНК-диагностика Энзимодиагностика Хроматографические или
другие количественные
и другие методы
методы
анализа белков

Aутосомно-доминантный тип наследования

10.

При аутосомно-доминантном типе наследования
гетерозиготное носительство мутации оказывается
достаточным для проявления заболевания.
При этом мальчики и девочки поражаются одинаково.
В количественном отношении доминантных заболеваний
больше, чем рецессивных.
В отличие от рецессивных, доминантные мутации не приводят
к инактивации функции кодируемого белка. Их эффект
обусловлен либо снижением дозы нормального алле-ля (так
называемая гаплонедостаточность), либо появлением у
мутантного белка нового агрессивного свойства.
Вероятность рождения больных детей в браке гетерозиготного
носителя доминантной мутации со здоровым супругом
(супругой) составляет 50%.
Аутосомно-доминантные заболевания часто носят семейный
характер и передаются из поколения в поколение или, как
говорят, «по вертикали», причем среди родственников только
со стороны одного из родителей больного

11. Частота некоторых аутосомно-доминантный заболеваний и % новых случаев

Частота некоторых аутосомнодоминантный заболеваний и %
новых случаев

12. 2.2 Аутосомно-рецессивный тип наследования

13. 2.2 Аутосомно-рецессивный тип наследования

14. Аутосомно-рецессивный тип наследования с кровнородственными браками

15. Аутосомно-рецессивный тип наследования с кровнородственными браками

16. Аутосомно-рецессивные

при браке двух гетерозиготных носителей одного и
того же мутантного рецессивного гена в среднем 50%
детей фенотипически могут быть здоровы, но
являются
носителями
мутантного
рецессивного гена;
- 25% детей получат мутантный рецессивный ген от
обоих родителей и будут поражены наследственным
рецессивным заболеванием (гомозиготы);
25%
будут
здоровы
фенотипически
и
генотипически;
- оба пола поражаются одинаково;
- в родословной при таком наследовании заболевание
может прослеживаться по горизонтали, повторяться
через одно или несколько поколений;
- у больного родителя рождаются здоровые дети;
- в случае кровно-родственных браков между
родителями пробанда наблюдается увеличения числа
больных в родословной

17. Частота некоторых рецессивных заболеваний и частота гетерозиготного носительства

18. 2.3 X-сцепленный

19.

20. Родословная Царской семьи

21.

22. X-сцепленный рецессивный

23. Х-сцепленный рецессивный

заболевание
наблюдается
у
мужчинродственников пробанда по материнской
линии;
сыновья
никогда
не
наследуют
заболевание отца;
у больного отца все его дочери здоровы и
являются
гетерозиготными
носителями
патологического гена;
если
женщина
является
гетерозиготным
носителем патологического гена, то половина
ее сыновей больны, а все дочери здоровы,
причем половина дочерей - гетерозиготые
носители патологического гена.

24. X-сцепленный рецессивный

несахарный диабет
дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы
мышечная дистрофия Дюшена
гемофилия А, В
ихтиоз
синдром Аарскога

25. 2.4 X-сцепленный доминантный

26. 2.4 X-сцепленный доминантный

27. Х-сцепленный доминантный

у больного пробанда обязательно болен один
из родителей;
у больного отца все дочери больны, а сыновья
здоровы;
у больной матери равно вероятно рождение
больной дочери и больного сына;
у здоровых родителей все дети будут здоровы;
больных женщин в 2 раза больше, чем
больных мужчин

28. Х-сцепленный доминантный

фосфатдиабет
синдром Ретта
синдром Коффина-Лоури
синдромГольца
и др.

29. 2.5 Y-сцепленный тип

30. Y-сцепленное наследование

в
Y-хромосоме
находятся
гены:
детерминирующий развитие семенников,
отвечающий за сперматогенез (фактор
азооспермии),
контролирующий
интенсивность роста тела, конечностей и
зубов, определяющий оволосение ушной
раковины.
признак передается всем мальчикам;
признак проявляется только у лиц
мужского пола;
патологические мутации, затрагивающие
формирование
семенников
или
сперматогенез, наследоваться не могут,
такие индивиды стерильны

31. 2.6 Митохондриальная наследственность

32. 2.6 Митохондриальная наследственность

33. Цитоплазматическая наследственность

атрофия зрительного нерва Лебера;
митохондриальная миоэнцефалопатия;
синдром Лея;
болезнь Кернса-Сейра
Т.к. изменения митохондриального
генома приводят к нарушениям
пируватдегидрогеназного комплекса,
дефектам ферментов дыхательной цепи,
бета-окисления и цикла Кребса, в
клинической картине митохондриальных
заболеваний ведущими являются тяжелые
поражения ЦНС, органов зрения, сердца и
мышц.

34.

Наследственные
болезни
аминокислотного
обмена

35.

Фенилкетонурия

36.

У больных нарушено превращение
аминокислоты фенилаланина в тирозин
из-за резкого снижения активности
фермента фенилаланингидроксилазы. В
результате содержание фенилаланина в
крови и моче больных значительно
возрастает. Далее фенилаланин
превращается в фенилпировиноградную
кислоту, которая является нейротропньм
ядом и нарушает формирование
миелиновой оболочки вокруг аксонов
центральной нервной системы.

37.

Фенилкетонурия встречается в среднем в
мировом масштабе с частотой 1 на 1000
новорожденных.
Локус (фенилгидроксилазы) расположен в
длинном плече 12-й хромосомы. В настоящее
время возможна молекулярно-генетическая
диагностика и выявление гетерозиготного
носительства.
Болезнь наследуется по аутосомнорецессивному типу.
Известно несколько форм фенилкетонурии,
которые различаются по тяжести протекания
болезни. Это связано с наличием 4-х аллелей
гена и их комбинациями.

38.

Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым,
но в первые же недели в связи с поступлением
фенилаланина в организм с молоком матери
развивается
повышенная возбудимость,
судорожный синдром,
склонность к дерматитам,
моча и пот больных имеют характерный
«мышиный» запах,
в последующем без лечения происходит
задержка психомоторного развития и
олигофрения.

39.

40. Большинство больных - блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным синтезом пигмента меланина

Большинство
больных блондины со
светлой кожей
и голубыми
глазами, что
определяется
недостаточны
м синтезом
пигмента
меланина

41. Диагностика

Производится полуколичественным тестом или
количественным определением фенилаланина в
крови.
При нелеченных случаях возможно выявление
продуктов распада фенилаланина
(фенилкетонов) в моче (не ранее 10-12 дня жизни
ребенка).
Также возможно определение активности
фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате
печени и поиск мутаций в гене
фенилаланингидроксилазы.

42. Лечение и профилактика

При своевременной диагностике патологических
изменений можно полностью избежать, если с
рождения и до полового созревания ограничить
поступление в организм фенилаланина с пищей.
Позднее начало лечения хотя и даёт
определённый эффект, но не устраняет
развившихся ранее необратимых изменений
ткани мозга.

43. Лечение и профилактика

При рождении ребёнка в роддомах на 3-4
сутки берут анализ крови и проводят
неонатальный скрининг для обнаружения
врожденных заболеваний обмена веществ.
На этом этапе возможно обнаружение
фенилкетонурии, и, как следствие,
возможно раннее начало лечения для
предотвращения необратимых последствий.

44. Лечение и профилактика

Лечение проводится в виде строгой диеты от
обнаружения заболевания как минимум до
полового созревания, многие авторы
придерживаются мнения о необходимости
пожизненной диеты.
Диета исключает мясные, рыбные, молочные
продукты и другие продукты, содержащие
животный и, частично, растительный белок.
Дефицит белка восполняется аминокислотными
смесями без фенилаланина. Кормление грудью
детей, больных фенилкетонурией, возможно и
может быть успешным при соблюдении
некоторых ограничений.

45.

46.

Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются
лечению кофактором (тетрагидробиоптерином)
пораженного фермента
(фенилаланингидроксилазы).
Разрабатываются новые подходы к лечению
фенилкетонурии - использование заместительной
терапии фенилаланинлиазой (PAL) - растительным
ферментом, превращающим фенилаланин в
безвредные метаболиты, и генотерапия на основе
введения в организм вирусного вектора,
содержащего ген фенилаланингидроксилазы. Эти
методы пока не вышли из стен лабораторий.
Атипичные формы не поддаются диетотерапии и
лечатся только введением препаратов
тетрагидробиоптерина или его синтетических
аналогов (сапроптерин).

47.

Наследственные
болезни
соединительной
ткани

48.

Синдром Марфана

49.

Синдром Марфана (Болезнь
Марфана, Marfan syndrome) -
аутосомно-доминантное заболевание из
группы наследственных патологий
соединительной ткани.
Синдром вызван мутациями генов,
кодирующих синтез гликопротеина
фибриллина-1, и является
плейотропным.
Заболевание характеризуется различной
пенетрантностью и экспрессивностью.

50.

Причина болезни -- мутация в
гене, ответственном за синтез
белка соединительнотканных
волокон фибриллина.
Блокирование его синтеза
приводит к повышенной
растяжимости соединительной
ткани.

51.

52.

В классических
случаях лица с
синдромом Марфана
высоки(долихостено
-мелия),
имеют удлиненные
конечности,
вытянутые пальцы
(арахнодактилия) и
недоразвитие
жировой клетчатки.

53. Арахнодактилия

54.

Помимо
характерных
изменений в органах
опорно-двигательного
аппарата, наблюдается
патология в органах
зрения и
сердечно-сосудистой
системы, что в
классических
вариантах составляет
триаду Марфана.

55. Тест запястья

56. Тест большого пальца

57. Больных с синдромом Марфана отличают высокий рост, длинные паукообразные пальцы, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная,

Больных с синдромом
Марфана отличают
высокий рост,
длинные
паукообразные
пальцы, деформация
грудной клетки
(воронкообразная,
килевидная,
уплощенная),
плоскостопие.

58. Нередко имеют место ухудшение зрения, изменение формы и размера хрусталика, значительная миопия вплоть до отслойки сетчатки, гетерохромия

(разное окрашивание
участков радужки); подвывих
хрусталика, катаракта, косоглазие.
Помимо перечисленного,
при синдроме Марфана
характерны врожденные
пороки сердца,
расширение аорты с
развитием аневризмы.

59.

Лечение в основном
симптоматическое. Положительное
действие оказывают массаж,
лечебная физкультура, а в ряде
случаев оперативное
вмешательство. Большое значение
имеет ранняя диагностика
заболевания.
Частота синдрома Марфана в
популяции равна 1:10.0(1:15.000).

60.

61. МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ

62.

63.

Мукополисахаридозы
Группа наследственных
(генетических) болезней,
вызванных аномалиями обмена
мукополисахаридов и
проявляющихся различными
дефектами костной, хрящевой,
соединительной тканей
Мукополисахаридозы относят к

64. ЭТИОЛОГИЯ

генетический дефект ферментного
расщепления углеводной части
молекулы мукополисахаридов
(гликозоаминогликанов), в тканях
(преимущественно в фибробластах
и мезенхимальных клетках)
накапливаются
хондроитинсульфат В и/или
гепаранмоносульфат, что ведет к
неполноценному строению
соединительной ткани

65. Симптомокомплексы

Нарушается функциональное состояние различных органов и
систем, а поскольку гликозаминогликаны входят в состав
соединительной ткани, то ведущими проявлениями
мукополисахаридоза являются
системное поражение скелета (аномалии развития)
поражение ОДА (контрактуры)
задержка физического развития
поражением нервной системы (приводящее к тяжелому
слабоумию – деменции)
поражение глаз
поражение внутренних органов (гепатоспленомегалия,
сердечно-сосудистая недостаточность)

66. ТИПЫ

1
2
3
4
6
7
ТИПТИПТИПТИПТИПТИП-
СИНДРОМ
СИНДРОМ
СИНДРОМ
СИНДРОМ
СИНДРОМ
СИНДРОМ
ГУРЛЕР
ХАНТЕРА
САНФИЛИППО
МОРКИО
МАРОТО-ЛАМИ
СЛАЯ

67. 1 ТИП- СИНДРОМ ГУРЛЕР

Голова увеличена
Выражены лобные бугры
Шея почти отсутствует
Рост резко уменьшен
Язык
увеличен,
зубы
мелкие
Характерно
строение
лица
-запавшая переносица
-густые брови
- «вывернутые ноздри»
-толстые губы и язык
-низко посаженные уши

68.

1 ТИП- СИНДРОМ ГУРЛЕР
Грудная клетка укорочена
Ограничена подвижность в
суставах, контрактуры
Гепатоспленомегалия
Пупочная и паховая грыжи
Склонность к хроническим
ринитам
Шумное дыхание, одышка
Вожможно апноэ во сне

69.

70. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС

гипертензионногидроцефальный
синдром
диффузная мышечная
гипотония
повышение сухожильных
рефлексов
общая двигательная
заторможенность
снижение интеллекта и
ослабление слуха

71. ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

Гипертелоризм
Густые ресницы
Пастозные веки
Макрокорнеа
Конъюнктива век и глазного яблока
цианотична, отечна
Утолщение и помутнение глубоких
слоев роговицы
Часто выявляется застойный диск
зрительного нерва

72. СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА

Характерны изменения со стороны
- клапанов сердца
- миокарда
- эндокарда
- крупных артерий в том числе
коронарных сосудов
систолический
шум,
приглушенные
тоны,
расширение
границ
сердца,
на
ЭКГ
-
диффузное поражение
миокарда

73. МПС 2 ТИПА - СИНДРОМ ХАНТЕРА

ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ – Х-сцепленный
ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ - 1:70000

74. МПС 2 ТИПА - СИНДРОМ ХАНТЕРА

недостаточность
сульфо-идуронат
сульфатазы
Подтип 2А –
тяжёлое течение
Подтип 2В –
умеренное течение
Клинически
-низкий рост
-грубые черты лица
-макроглоссия
-короткая шея
-когтеобразные кисти

75.

76. ПРОГРАММА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С МПС

Генеалогический метод
Метод клинического анализа
Рентгено-функциональные методы
Биохимические методы
Морфологические методы
Цитохимический анализ
Молекулярно-генетический анализ

77. КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА

Выделение главных симптомов
и признаков, присущих каждому
типу МПС

78. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Скрининг- тесты (суточная моча на ГАГ –
проводится
в
лаборатории
Медикогенетической консультации НОДКБ)
Определение активности лизосомальных
ферментов в плазме, лейкоцитах крови
и/или фибробластах
ДНК- анализ (выявление мутации генов
различных типов МПС и верификации
диагноза заболевания)

79.

80. ЛЕЧЕНИЕ

1. СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
-МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ
-ХИРУРГИЧЕСКАЯ
-ФИЗИОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ
2. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
-АЛЬДУРАЗИМ
-ЭЛАПРАЗА
-НАГЛАЗИМ
3. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ СТВОЛОВЫХ
КЛЕТОК
4. ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ

81. ИСХОДЫ

Имеются данные, о том что при
легких формах МПС больные могут
дожить до 50-60 лет, сохраняя
интеллектуальные способности
Летальный исход
при тяжелых
формах МПС наступает в возрасте
до 10 лет при картине очень тяжелой
физической
и
психической
деградации

82. ПРОФИЛАКТИКА МПС

Медико-генетическое
консультирование
семей
Выявление
гетерозиготных
носителей
Пренатальная
диагностикаопределение
активности
лизосомных ферментов
в биоптатах хориона
(пуповинная кровь плода)

83. Наследственные нарушения обмена в эритроцитах

К этой группе
относятся болезни,
связанные чаще
всего с укорочением
срока жизни
эритроцитов, а
также со снижением
их уровня в крови.

84.

Гемоглобин -- основной белок эритроцитов. В
настоящее время хорошо изучена аминокислотная
последовательность и структура его молекулы.
Изучение гемоглобина началось с открытия
наследственного заболевания
-серповидноклеточной анемии. Было показано, что
молекулярная структура
серповидноклеточного
гемоглобина
отличается от
нормального.

85.

В результате мутаций в
эритроцитах и гемоглобине
возникают наследственные
болезни человека:
гемолитические анемии и
гемоглобинопатии.

86. Гемолитические анемии

включают заболевания, обусловленные
снижением уровня гемоглобина и
укорочением срока жизни эритроцитов.
Кроме того, причиной болезни могут быть:
1) Нарушение мембраны эритроцитов.
2) Нарушение активности ферментов
эритроцитов (ферментов, гликолиза
пентозофосфатного цикла и др.).
3) Нарушение структуры или синтеза
гемоглобина.

87. Серповидноклеточная анемия

- это
наследственная
гемоглобинопатия,
связанная с таким
нарушением
строения белка
гемоглобина, при
котором он
приобретает особое
кристаллическое
строение - так
называемый
гемоглобин S.

88.

Эритроциты, несущие
гемоглобин S вместо
нормального гемоглобина А
, под микроскопом имеют
характерную
серпообразную форму
(форму серпа), за что эта
форма гемоглобинопатии и
получила название
серповидноклеточной
анемии.

89.

Эритроциты, несущие гемоглобин S,
обладают пониженной стойкостью и
пониженной кислород-транспортирующей
способностью, поэтому у больных с
серповидноклеточной анемией повышено
разрушение эритроцитов в селезенке,
укорочен срок их жизни, повышен гемолиз
и часто имеются признаки хронической
гипоксии (кислородной недостаточности)
или хронического «перераздражения»
эритроцитарного ростка костного мозга

90. Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу (с неполным доминированием)

Серповидноклеточная анемия
наследуется по аутосомнорецессивному типу (с неполным
доминированием)

91.

У носителей, гетерозиготных по гену
серповидноклеточной анемии, в
эритроцитах присутствуют примерно в
равных количествах гемоглобин S и
гемоглобин А.

92.

При этом в нормальных
условиях у носителей
симптомы практически
никогда не возникают, и
серповидные
эритроциты выявляются
случайно при
лабораторном
исследовании крови.

93.

Симптомы у носителей могут
появиться при гипоксии (например,
при подъеме в горы) или тяжелой
дегидратации организма.
У гомозигот по гену
серповидноклеточной анемии в
крови имеются только серповидные
эритроциты, несущие гемоглобин S,
и болезнь протекает тяжело.

94.

Серповидноклеточная анемия весьма
распространена в регионах мира,
эндемичных по малярии, причем
больные серповидноклеточной анемией
обладают повышенной (хотя и не
абсолютной) врожденной
устойчивостью к заражению
различными штаммами
малярийного плазмодия. Серповидные
эритроциты этих больных также не
поддаются заражению малярийным
плазмодием в пробирке.

95.

Повышенной устойчивостью к малярии
обладают и гетерозиготы-носители, которые
анемией не болеют (преимущество гетерозигот),
что объясняет высокую частоту этого вредного
аллеля в африканских странах.

96. Симптомы

Усталость и анемия
Приступы боли
Отек и воспаление пальцев рук и/или ног и
артрит
Бактериальные инфекции
Тромбоз крови в селезенке и печени
Легочные и сердечные травмы
Язвы на ногах
Асептический некроз
Повреждение глаз

97.

Симптомы серповидноклеточной
анемии делятся на две основные
категории.
Из-за хрупкости красных клеток крови
всегда наблюдается анемия, которая
может привести к потере сознания,
делает больного физически менее
выносливым и может вызвать желтуху
(связанную с чрезмерным распадом
гемоглобина).

98.

Кроме этого,
периодическая
закупорка
мелких
капилляров в
любой части тела
может привести к
широкому
спектру
различных
симптомов.

99.

Обычно никаких
симптомов не проявляется
до 3-месячного возраста.
Первыми признаками
серповидноклеточной
анемии у младенца обычно
являются опухание и бо
лезненность кистей рук
или стоп, слабость и
искривление конечностей
и иногда, несколько
позднее, отказ от ходьбы.

100.

Единственным очень
серьёзным осложнением
серповидноклеточной
анемии у ребенка до 5летнего возраста является
инфекция. Скопление
эритроцитов и закупорка
капилляров в селезенке,
органе, который в норме
отфильтровывает бактерии
из кровотока, происходит в
течение первых лет жизни,
что делает ребенка
особенно восприимчивым
к смертельному
заражению крови -
сепсису.

101. Проблемой детей школьного возраста с серповидноклеточной анемией обычно является эпизодическая закупорка эритроцитами капилляров больш

Проблемой детей школьного возраста с
серповидноклеточной анемией обычно
является эпизодическая закупорка
эритроцитами капилляров больших костей. В
большинстве случаев эти эпизоды протекают
относительно легко, наблюдаются лишь слабые
ноющие боли в костях

102.

С возрастом процесс
закупорки капилляров
может затрагивать и другие
органы. Если это
произойдет, например, в
легких, развивается
серьёзное респираторное
заболевание. Очень редкое
осложнение, которое
бывает меньше чем у 10%
больных с
серповидноклеточной
анемией - закупорка
сосудов мозга, приводящая
к инсульту.

103.

У взрослых с серповидноклеточной анемией могут
обнаруживаться симптомы хронической
(постоянной или длительной) закупорки
капилляров легких и почек, и может развиться
хроническая легочная или почечная
недостаточность.
Эти два осложнения приводят к ранней смерти
некоторых пациентов с серповидноклеточной
анемией.
У других больных может происходить закупорка
капилляров сетчатки глаза, что в конечном итоге
может привести к слепоте.

104.

Специальных методов лечения нет. Важное
значение имеет предохранение больного от
воздействия факторов, провоцирующих развитие
болезни (гипоксия, обезвоживание, холод и др.).
В период гемолитического криза больных
госпитализируют, согревают (так как при низкой
температуре симптомы выражены сильнее). Назначают
ацетилсалициловую кислоту в дозе 0,5 г 2 раза в день;
препараты, улучшающие микроциркуляцию; при развитии
инфекционных осложнений - антибиотики. Обеспечивают
достаточным количеством жидкости. При тяжёлой анемии
переливают эритроцитную массу. При развитии тромбозов
вводят гепарин в дозе 1000 ЕД/ч в/в капельно
круглосуточно. Трансплантация костного мозга редко даёт
хорошие результаты.

105.

Болезнь Вильсона - Коновалова
(гепатоцеребральная дистрофия,
гепатолентикулярная дегенерация, болезнь
Вестфаля - Вильсона - Коновалова)

106. Болезнь Вильсона - Коновалова

Болезнь Вильсона -
Коновалова
врождённое нарушение
метаболизма меди, приводящее к
тяжелейшим наследственным
болезням центральной нервной
системы и внутренних органов.

107.

Диагностируется у 5-10 % больных
циррозом печени дошкольного и школьного
возраста.
Ген ATP7B, мутации которого
вызывают заболевание,
расположен на 13-й хромосоме
(участок 13q14-q21).

108.

Заболевание передается по аутосомнорецессивному типу.

109.

Основную роль в патогенезе играет
нарушение обмена меди, её накопление в
нервной (особенно поражены
базальные ганглии), почечной, печёночной
ткани и роговице, а также токсическое
повреждение медью данных органов.
Нарушение метаболизма выражается в
нарушении синтеза и снижении в крови
концентрации церулоплазмина.
Церулоплазмин участвует в процессе
выведения меди из организма

110.

В печени формируется крупноузловой или
смешанный цирроз. В почках в первую
очередь страдают проксимальные
канальцы.

111.

В головном мозге поражаются в
большей степени базальные
ганглии, зубчатое вещество и
черная субстанция.

112.

Отложение меди в десцементовой
мембране глаза приводит к
формированию кольца КайзераФлейшера.

113.

Гепато-церебральная дистрофия начинается в
детском или молодом возрасте и имеет
хроническое прогрессирующее течение. Во
многих случаях появлению симптомов
поражения нервной системы предшествуют
висцеральные расстройства в виде нарушения
деятельности печени и желудочно-кишечных
расстройств (желтуха, боли в правом подреберье,
диспептические явления).
Порой развивается выраженный гепато-лиенальный синдром.

114.

Со стороны нервной
системы на первый план
выступают
экстрапирамидные
симптомы в виде
мышечной ригидности,
гиперкинезов и
расстройств психики.
Пирамидные симптомы
могут быть, но чаще
отсутствуют.
Чувствительность обычно
не расстроена.

115.

Типичным
симптомом болезни
является кольцо
КайзераФлейшера -
отложение по
периферии роговой
оболочки
содержащего медь
зеленовато-бурого
пигмента; оно более
выражено при
поздних формах
заболевания

116.

Иногда отмечается
желтовато-коричневая
пигментация кожи
туловища и лица.
Часты
геморрагические
явления
(кровоточивость дёсен,
носовые кровотечения,
положительная
проба жгута),
мраморность кожи,
акроцианоз

117. Лечение

Патогенетическое лечение при
гепатолентикулярной дегенерации направлено на
увеличение выведения меди из организма. Для
этого применяются комплексоны (тиоловые
соединения). Наиболее эффективным оказался
пеницилламин. Его следует принимать
постоянно по 1,5-2 г внутрь ежедневно.
Лечение пеницилламином сопровождается
заметным улучшением состояния больных или
даже приводит к полной ликвидации симптомов.
Вполне удовлетворительные результаты
получены и при применении унитиола.

118.

ГЕМОФИЛИЯ

119.

Гемофилиия - наследственное
заболевание, связанное с
нарушением коагуляции; при
этом заболевании возникают
кровоизлияния в суставы,
мышцы и внутренние органы,
как спонтанные, так и в
результате травмы или
хирургического вмешательства.

120.

При гемофилии резко возрастает опасность
гибели пациента от кровоизлияния в мозг и
другие жизненно важные органы, даже при
незначительной травме. Больные с тяжёлой
формой гемофилии подвергаются
инвалидизации вследствие частых
кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и
мышечные ткани (гематомы). Гемофилия
относится к геморрагическим диатезам,
обусловленным нарушением плазменного
звена гемостаза (коагулопатия).

121.

Гемофилия появляется из-за изменения
одного гена в хромосоме X.
Различают три типа гемофилии (A, B, C).
Гемофилия A (рецессивная мутация в
X-хромосоме)
Гемофилия B (рецессивная мутация в Xхромосоме)
Гемофилия С (аутосомный рецессивный,
либо доминантный (с неполной
пенетрантностью) тип наследования

122.

Гемофилия A (рецессивная мутация в
X-хромосоме) вызывает недостаточность в
крови необходимого белка - так
называемого фактора VIII
(антигемофильного глобулина). Такая
гемофилия считается классической, она
встречается наиболее часто, у 80-85 %
больных гемофилией. Тяжёлые
кровотечения при травмах и операциях
наблюдаются при уровне VIII фактора - 5
-20 %.

123. ГЕМОФИЛИЯ A

124.

Обычно болезнью страдают
мужчины (
наследование, сцепленное с пол
ом
), женщины же обычно
выступают как носительницы
гемофилии и могут родить
больных сыновей или дочерейносительниц.

125.

Общеизвестным является мнение, что
женщины не болеют гемофилией,
однако это мнение ошибочно. Такое
событие крайне маловероятно, но оно
может случиться с вероятностью 50 %
в случае, если отец девочки страдает
гемофилией, а мать является
носительницей. В данном случае
возникают серьезные проблемы в
момент полового созревания, когда у
девочек начинаются менструации.

126.

Кроме того, примерно в 15-25 % случаев
обследование матерей мальчиков,
страдающих гемофилией, не выявляет
указанных мутаций генов, что означает
появление мутации в момент
формирования родительской половой
клетки. Таким образом, данный факт может
быть дополнительной причиной гемофилии
у девочек, даже при здоровом отце. На
данный момент в России зарегистрирован
один такой случай.

127.

Queen Victoria
Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева
Виктория; по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку
в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы.
Теоретически, это могло бы произойти и в том случае, если бы отцом Виктории
являлся в действительности не Эдуард Август, герцог Кентский, а какой-либо
другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических
свидетельств в пользу этого не существует.

128.

Гемофилией страдал один из
сыновей Виктории (
Леопольд, герцог Олбани), а
также ряд внуков и правнуков
(родившихся от дочерей или
внучек), включая российского
царевича Алексея Николаевича
. По этой причине данное
заболевание получило такие
названия: «викторианская
болезнь» и «царская болезнь».
Так же иногда в царских
фамилиях для сохранения
титула допускались браки
между близкими
родственниками, отчего
частота встречаемости
гемофилии была выше.
.

129.

Ведущими симптомами
гемофилии А и В
являются повышенная
кровоточивость с первых
месяцев жизни;
подкожные,
межмышечные,
субфасциальные,
забрюшинные гематомы,
обусловленные ушибами,
порезами, различными
хирургическими
вмешательствами;
гематурия;

130.

обильные
посттравматические
кровотечения;
гемартрозы крупных
суставов, с
вторичными
воспалительными
изменениями, которые
приводят к
формированию
контрактур и
анкилозов

131.

132.

Наиболее распространенное заблуждение
о гемофилии - это то, что больной
гемофилии может истечь кровью от
малейшей царапины, что неверно.
Проблему составляют крупные ранения и
хирургические операции, удаление зубов,
а также спонтанные внутренние
кровоизлияния в мышцы и суставы,
обусловленные, по-видимому,
уязвимостью стенок сосудов у больных
гемофилией.

133.

Для диагностики
гемофилии
применяется:
коагулограмма,
определение
времени
свёртываемости,
добавление
образцов плазмы с
отсутствием одного
из факторов
свёртывания.

134. ЛЕЧЕНИЕ

Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима,
её течение контролируется с помощью инъекций
недостающего фактора свёртываемости крови,
чаще всего выделенного из донорской крови.
Некоторые гемофилики вырабатывают антитела
против замещающего белка, что приводит к
увеличению необходимой дозы фактора или
применению заменителей, таких как свиной
фактор VIII. В целом современные гемофилики
при правильном лечении живут столько же,
сколько и здоровые люди.

135.

На настоящий момент для лечения используются
концентраты факторов свертывания как
полученные из донорской крови, так и
рекомбинантные(выращенные искусственным
путем у животных).
Носительницы гена гемофилии на сегодня
практически не имеют возможности заранее
спланировать рождение больного или здорового
ребенка, за исключением, возможно, процедуры
экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при
соблюдении определенного ряда условий. Также,
при соблюдении определенных условий,
возможно диагностировать наличие гемофилии у
плода с 8 недели беременности.

136.

Гемофилия B (рецессивная мутация в Xхромосоме) недостаточность фактора крови IX
(Кристмаса). Нарушено образование вторичной
коагуляционной пробки.
Гемофилия С (аутосомный рецессивный, либо
доминантный (с неполной пенетрантностью) тип
наследования, то есть встречается как у мужчин
так и у женщин) недостаточность фактора крови
XI , известна в основном у евреев-ашкеназов. В
настоящее время гемофилия С исключена из
классификации, так как её клинические
проявления значительно отличаются от А и В.

137.

Муковисцидóз
(кистозный фиброз)

138.

Муковисцидóз (
кистозный фиброз) -
системное наследственное
заболевание,
обусловленное мутацией
гена трансмембранного
регулятора муковисцидоза
и характеризующееся
поражением желёз
внешней секреции,
тяжёлыми нарушениями
функций органов дыхания
и желудочно-кишечного
тракта.

139. Патологический ген локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регист

Патологический ген локализуется в середине
длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз
наследуется по аутосомно-рецессивному типу
и регистрируется в большинстве стран Европы
с частотой 1:2000 - 1:2500 новорождённых.

140. Различают следующие клинические формы муковисцидоза:

преимущественно лёгочная форма
(респираторная, бронхолёгочная);
преимущественно кишечная форма;
смешанная форма с одновременным поражением
желудочно-кишечного тракта и органов дыхания;
мекониевая непроходимость кишечника;
атипичные и стертые формы (отечноанемическая, цирротическая и др.).

141.

Патологические
изменения в лёгких
характеризуются
признаками
хронического
бронхита с развитием
бронхоэктазов и
диффузного
пневмосклероза.

142.

В просвете бронхов
находится вязкое
содержимое слизистогнойного характера.
Нередкой находкой
являются ателектазы и
участки эмфиземы.

143.

У многих больных
течение патологического
процесса в лёгких
осложняется наслоением
бактериальной инфекции
(патогенный золотистый
стафилококк,
гемофильная и
синегнойная палочка) и
формированием
деструкции.

144.

В поджелудочной
железе выявляется
диффузный фиброз,
утолщение
междольковых
соединительнотканных прослоек,
кистозные изменения
мелких и средних
протоков.

145.

В печени отмечается
очаговая или
диффузная жировая и
белковая дистрофия
клеток печени,
желчные стазы в
междольковых
желчных протоках,
лимфогистиоцитарные
инфильтраты в
междольковых
прослойках,
фиброзная
трансформация и
развитие цирроза.

146.

При мекониевой
непроходимости
выражена атрофия
слизистого слоя, просвет
слизистых желез
кишечника расширен,
заполнен
эозинофильными
массами секрета,
местами имеет место
отёк подслизистого слоя,
расширение
лимфатических щелей..

147.

Нередко
муковисцидоз
сочетается с
различными
пороками
развития
желудочнокишечного
тракта

148. Диагностика муковисцидоза

ДНКдиагностика
наиболее
чувствительная
и
специфическая.
Ложные
результаты
получают в 0,5
-3 % случаев.

149. Лечение муковисцидоза

симптоматическое.
коррекция нарушенной функции поджелудочной
железы путём применения панкреатина или
комбинированных препаратов, содержащих наряду с
панкреатином другие кишечные ферменты и
липотропные вещества (полизим, панзинорм,
мексаза и др)
Лечение лёгочного синдрома включает комплекс
мероприятий, направленных на разжижение
мокроты и удаление её из бронхов. С этой целью
применяют физические, химические и
инструментальные методы. Муколитическая
терапия проводится ежедневно в течение всей
жизни пациента

150.

Критерием качества диагностики и
лечения муковисцидоза является
средняя продолжительность жизни
больных. В европейских странах
этот показатель достигает 40 лет, в
Канаде и США - 48 лет, а в
России - 22-29 лет.

151.

Нейрофиброматоз

152.

Нейрофиброматоз - заболевание из группы
факоматозов. Существует 7 типов
нейрофиброматоза.
Нейрофиброматоз I типа (НФ1)
Основными симптомами НФ1 являются:
наличие множества светло-коричневых
пятен на коже (от 5 до 15 мм);
наличие нескольких нейрофибром;
гиперпигментация;
наличие глиомы зрительных нервов;
гамартома радужки (узелки Лиша);
костные аномалии
наличие родственника с НФ1.

153.

Нейрофиброматоз II типа (НФ2)
Основными симптомами НФ2 являются:
двусторонняя невринома VIII нерва;
наличие родственника, поражённого НФ2
или невриномой VIII нерва;
сочетание двух нижеуказанных признаков:
наличие нейрофибром
менингиом;
глиом;
шванном

154.

III тип - редкая форма нейрофиброматоза,
характеризуется ладонными нейрофибромами,
бледноватыми относительно большими
пятнами цвета кофе с молоком, двусторонними
невромами слухового нерва, менингиомами
задней ямки и верхнешейного отдела,
спинальными и параспинальными
нейрофибромами, отсутствием узелков Лиша
(гамартом радужки) и опухолями ЦНС, быстро
развивающимися на втором или третьем
десятилетии жизни.
IV тип - редкая форма нейрофиброматоза.
Клинически нейрофиброматоз I типа, но без
узелков Лиша.

155. Нейрофиброматоз I (первого) типа (болезнь фон Реклингхаузена, синдром Реклингхаузена, NF-1)

самое распространённое наследственное
заболевание, предрасполагающее к
возникновению опухолей у человека.
Является аутосомно-доминантным,
встречается с одинаковой частотой у
мужчин и у женщин,
у 1 из 3500 новорождённых

156.

Основными симптомами
НФ1 являются:
наличие множества
светло-коричневых
пятен на коже (от 5 до
15 мм);
наличие нескольких
нейрофибром;
гиперпигментация;
наличие глиомы
зрительных нервов;
гамартома радужки
(узелки Лиша);
костные аномалии
наличие родственника с
НФ1.

157. Тип наследования

158. Клиническая картина

наличие пигментных пятен на коже цвета
«кофе с молоком», нейрофибром, большинство
из которых располагаются поверхностно на
коже,
узелки Лиша - гамартомы радужной
оболочки глаза.
сколиоз (искривления позвоночника), затем
возникают труднос

II. Ревматизм, полиартриты, диффузные заболевания соединительной ткани, пороки сердца, подострый септический эндокардит (бактериальный эндокардит)

Выполнила: магистр 1 года

очной формы обучения

Сулейманова Эльза

Проверила: Гарипова М. И.

Наследственные заболевания - заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в программном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от более узкой группы - генные болезни.

Наследственные заболевания - болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

В основе наследственных заболеваний лежат нарушения (мутации) наследственной информации - хромосомные, генные и митохондриальные . Отсюда - классификация наследственных заболеваний. Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен - патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования, - клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных, и более точный сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (т. е. родители и дети).

Среди наследственных болезней, развивающихся в результате мутаций, традиционно выделяют три подгруппы: моногенные наследственные заболевания, полигенные наследственные болезни и хромосомные аберрации.

От наследственных заболеваний следует отличать врождённые заболевания , которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности.

Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое, порой весьма долгое, время. Так, при хорее Гентингтона дефектный ген обычно проявляет себя только на третьем-четвёртом десятилетии жизни, проявление признаков спинальной мускульной атрофии (СМА) наблюдается в возрасте от 6 месяцев до 4-50 лет (в зависимости от формы заболевания).

Моногенные наследственные заболевания - это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается довольно редко.

Моногенные заболевания обусловлены мутациями или отсутствием отдельного гена. Мутации могут захватывать один или оба аллеля. Клинические проявления возникают в результате отсутствия генетической информации или реализации дефектной.

Широкий круг моногенных болезней образуют наследственные нарушения обмена веществ, возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтез ферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения - ферментопатии .

Моногенные болезни по типу наследования могут быть:

Аутосомно-доминантными,

Аутосомно-рецессивными,

Сцепленными с полом;

По фенотипическому проявлению могут быть:

Ферментопатиями (болезнями обмена веществ, в т.ч. болезнями, обусловленными нарушением репарации ДНК),

Болезнями, обусловленными молекулярной патологией структурных белков,

Иммунопатологией, в т.ч. болезнями, вызванными нарушениями в системе комплемента; нарушениями синтеза транспортных белков (в т.ч. белков крови) и пептидных гормонов; патологией свертывающей системы крови,

Дефектами механизма переноса веществ через клеточные мембраны.

Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя. Большинство известных наследственных болезней обусловлено мутациями структурных генов, возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно.

Наследование моногенных болезней - аутосомное или сцепленное с X-хромосомой - можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном - только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.

Аутосомно-доминантное наследование . К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона , ахондроплазия и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.

Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.

Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.

Аутосомно-рецессивное наследование . К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея-Сакса , муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.

Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.

Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.

У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.

Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.

Наследование, сцепленное с X-хромосомой . К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B , а также миопатия Дюшенна . Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.

Болеют преимущественно мужчины.

При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.

При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери - больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.

Проявление гена . Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие:

Пенетрантность - частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.

Экспрессивность - степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.

Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30-40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.

Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.

Ферментопатии , относящиеся к моногенным наследственным болезням по фенотипическому проявлению, составляют наиболее обширную и лучше всего изученную группу наследственных болезней. Первичный дефект фермента расшифрован более чем для 200 ферментопатий. Возможны следующие причины ферментопатии:

а) фермент не синтезируется совсем;

б) в молекуле фермента нарушена последовательность аминокислот, т.е. изменена его первичная структура;

в) отсутствует или неправильно синтезируется кофермент соответствующего фермента;

г) активность фермента изменена в связи с аномалиями в других ферментных системах;

д) блокада фермента обусловлена генетически детерминированным синтезом веществ, вызывающих инактивацию этого фермента.

Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза белков, выполняющих пластические (структурные) функции. Нарушение синтеза структурных белков- вероятная причина таких заболеваний, как остеодисплазии и несовершенный остеогенез . Есть данные об определенной роли этих нарушений в патогенезе наследственных нефритоподобных заболеваний- синдрома Альпорта и семейной гематурии. Дисплазия ткани в результате аномалий в структуре белков может наблюдаться не только в почках, но и в любых других органах. Патология структурных белков характерна для большинства наследственных болезней, наследуемых по аутосомно-доминантному типу.

Мутация гена может привести к развитию болезней, вызванных иммунодефицитными состояниям. Наиболее тяжело протекает агаммаглобулинемия , особенно в сочетании с аплазией вилочковой железы. Причиной появления гемоглобина с аномальной структурой при серповидно-клеточной анемии является замена в его молекуле остатка глутаминовой кислоты на остаток валина. Подобная замена является результатом генной мутации. Это открытие послужило началом интенсивного изучения большой группы наследственной болезни, названных гемоглобинопатиями.

Известен ряд мутантных генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови. Генетически детерминированные нарушения синтеза антигемофилического глобулина (фактор VIII) приводят к развитию гемофилии А. При нарушении синтеза тромбопластического компонента (фактор IX) развивается гемофилия В. Недостаток предшественника тромбопластина лежит в основе патогенеза гемофилии С.

Генные мутации могут быть причиной нарушения механизма транспорта различных соединений через клеточные мембраны. Наиболее изучены наследственная патология транспорта аминокислот в кишечнике и почках, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, отмечены генетически обусловленные нарушения нормального функционирования так называемый К + . Na + -иoннoro насоса (АТФ-азы) клетки. Известны заболевания, причиной которых служит дефект механизмов, ответственных за поддержание нормального градиента концентраций ионов К + и Mg 2+ по обе стороны клеточной мембраны, что клинически проявляется периодическими приступами тетании. Примером заболевания, вызванного генетически обусловленным дефектом механизма транспорта аминокислот через клеточные мембраны, является цистинурия , клиническим выражением которой является нефролитиаз и симптомы пиелонефрита. Классическая цистинурия обусловлена нарушением переноса ряда диаминокарбоновых кислот (аргинина, лизина) и цистина через клеточные мембраны, как в кишечнике, так и в почках. Патология реабсорбции глюкозы в почечных канальцах - почечная глюкозурия - связана с нарушением функции мембранных белков-переносчиков или с дефектами в системе обеспечения энергией процессов активного транспорта глюкозы; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных отделах почечных канальцев или нарушение секреции водородных ионов клетками почечного эпителия дистальных отделов почечных канальцев лежит в основе развития двух типов почечного канальцевого ацидоза.

Наиболее распространенными моногенными заболеваниями являются:

- неврофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), при котором наиболее тяжело поражается нервная система;

- миотоническая дистрофия с миотонией , мышечной слабостью, катарактой, сердечной аритмией, нарушенной толерантностью к глюкозе, умственной отсталостью;

- синдром Марфана - наследственная болезнь соединительной ткани. Наиболее специфическими признаками являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечнососудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки;

- синдром Элерса - Данло - врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани в связи с нарушением синтеза коллагена, обусловленным мутациями в разных коллагеновых генах;

- фенилкетонурия , связанная с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые, же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия;

- муковисцидоз (кистозный фиброз), в основе которого лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны (ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7), что приводит к избыточному выведению хлоридов. Отмечается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта;

- адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) относится к группе наследственных нарушений синтеза стероидных гормонов. Наиболее распространенная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников - дефицит 21-гидроксилазы, ген локализован в коротком плече хромосомы 6;

- миопатия Дюшенна , вызванная мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина (ген расположен в локусе X21). Заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, дистрофией и некрозом отдельных мышечных волокон;

- гемофилия А - заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, ген расположен в локусе Х28, мутация гена обусловливает дефицит фактора VIII. Клинические проявления состоят в нарушении гемостаза, увеличении времени свертывания.

Симптоматическое лечение

Наследственным заболеваниям свойственны различные симптоматические проявления, и их лечение во многом является симптоматическим. Отдельные нарушения обмена веществ исправляют назначением специальных диет, направленных на уменьшение токсических веществ в организме, накопление которых обусловлено мутациями в определённых генах. Например, при фенилкетонурии назначают безаланиновую диету.

Для ослабления симптомов наследственных болезней, связанных с дефектом определённого белка, вводят внутривенно такую его функциональную форму, которая не вызывает иммунной реакции. Такая замещающая терапия применяется при лечении гемофилии, тяжёлого комбинированного иммунодефицита и др. Иногда для компенсации определённых утраченных функций проводят трансплантацию костного мозга и других органов. Существующая терапия, к сожалению, в подавляющем большинстве случаев мало эффективна.

Генная терапия

Принципиально новым методом, эффективным и направленным на уничтожение генетической причины наследственного заболевания, является генотерапия. Суть метода генотерапии - введение нормальных генов в дефектные клетки.

Концепция генной терапии заключатся в том, что наиболее радикальным способом борьбы с разного рода заболеваниями, вызываемыми изменениями генетического содержания клеток, должна быть обработка, направленная непосредственно на исправление или уничтожение самой генетической причины заболевания, а не ее следствий.

Новые подходы к генной терапии соматических клеток можно поделить на две большие категории: генная терапия ex vivo и in vivo . Разрабатываются специфические лекарственные препараты на основе нуклеиновых кислот: РНК-ферменты, модифицированные методами генной инженерии олигонуклеотиды, корректирующие генные мутации in vivo и т. д.

Используют два основных подхода, различающиеся природой клеток-мишеней:

· фетальная генотерапия , при которой чужеродную ДНК вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития; при этом ожидается, что введенный материал попадет во все клетки реципиента (и даже в половые клетки, обеспечив тем самым передачу следующему поколению);

· соматическая генотерапия , при которой генетический материал вводят только в соматические клетки и он не передается половым клеткам.

Методы генотерапии находятся пока на стадии разработки и не используются широко для лечения.