האוניברסיטה הטכנולוגית של מדינת קאזאן
מחלקת מאפיינים טכניים
בית ספר תיכון מס' 38
עבודת מחקר
"סינתזה של חומצה אצטילסליצילית ו
קביעת האותנטיות שלו"
הושלמה על ידי: אלנה וסלובה
בית ספר מס' 38, 10 "כיתה טכנולוגית"
מחוז נובו-סבינובסקי, קאזאן.
מנחה מדעי:
Assoc. מַחלָקָה KhTOSA Sobachkina T.N.
קאזאן 2009.
1. מבוא……………………………………………………………………………….3
2. סינתזה של "אספירין"…………………………………………………3
3. ביצוע ניתוחים של שטיפות ציוד…………..4
4. מסקנה………………………………………………………………………..5
5. חלק ניסיוני………………………………….5
6. חישוב…………………………………………………………………..6
מָבוֹא
החלק העיקרי של התרופות וכל הויטמינים הם חומרים אורגניים מורכבים. חלק ניכר מהחומרים הפעילים ביולוגית מתקבל על ידי סינתזה כימית. בשנים האחרונות הופיעו תרופות חדשות ושיטות חדשות לסינתזה של תרופות כימיות ותרופות.
אבל הכבוד, המשמעות והצורך בסינתזה של טכנולוגיות מוכחות, למשל, אספירין (חומצה אצטילסליצילית), אינם פוחתים.
אספירין מתקבל מחומצה סליצילית מטוהרת. הסוג השני של חומר הגלם לייצור אספירין הוא אנהידריד אצטי, שכמותו יכולה להיות שונה - שווה ערך אחת או שתיים.
ישנן שתי שיטות להשגת חומצה אצטילסליצילית:
שיטת Ι מאופיינת בשימוש בשומה אחת של אנהידריד אצטית בנוכחות ממס - בנזן.
בשיטת ΙΙ, אנהידריד אצטי נלקח בכמות כפולה במדיום חומצי.
סינתזה של אספירין
ביצענו את הסינתזה של אספירין בשיטה השנייה.
במהלך התגובה, נוצר אספירין:
OH OSOSH3
2(CH3CO)2O + (CH3CO)2O + CH3COOH
COUN COUN
T pl.=136 - 137˚ C
שתי השיטות מאופיינות ביצירת תוצרי לוואי:
"דיפלוסל" "אסל"
אבל אם אתה עוקב אחר הטכנולוגיה, אתה יכול לחסל אותם.
המשימה העיקרית הבאה בסינתזה של כל תרופה היא הבקרה האנליטית של תרופות. בקרה זו במהלך תהליך הסינתזה ראויה לתשומת לב רבה ונועדה להבטיח את כמות המצע התרופתי המתקבל.
לפיכך, לאחר סינתזה של "אספירין", ביצענו ניתוחים לאותנטיות וקביעה כמותית של התרופה. אותנטיות: ראינו היווצרות של משקעים לבן בעת רתיחה עם אלקלי והחמצת התמיסה בחומצה גופרתית; לתמיסת האלכוהול יש ריח אתרי חריף. בתמיסה של כלוריד תחמוצת ברזל יש צבע סגול עז, בתוספת פורמלדהיד צבע ורוד.
אספירין הוכמת.
השווינו בין האספירין שקיבלנו לבין זה התרופתי, והשגנו תוצאות זהות מבחינת אותנטיות וקביעה כמותית.
ביצוע ניתוחים של שטיפות ציוד
מאפיין ספציפי של ייצור מוצרים רפואיים הוא השימוש בציוד רב תכליתי, כגון ניטרטורים.
לכן, המשימה העיקרית הבאה היא לוודא את האפקטיביות של הליכי ניקוי הציוד. יש לעשות זאת כדי למנוע זיהום צולב של המוצר המתקבל.
לשם כך, נתח שטיפות ממשטחי העבודה של הציוד על נוכחות החומר העיקרי הכלול במוצר הרפואי שעובד לאחרונה.
לא צריך להיות יותר מ-0.1% מהחומר הזה בשטיפה.
הממס ממלא תפקיד חשוב בקביעה כמותית של כמויות עקבות בספוגיות, שכן שיטות המחקר מבוססות על ניתוח פתרונות.
לכן, בתחילה בחרנו ממסים ל"אספירין" שנוצר.
ממיסים
לניתוח, ממיסים נבחרים לפי צורת המינון (טבליות, כמוסות, אבקות וכו').
בין כל הממיסים המוצגים בטבלה, ניתן להשתמש במים מזוקקים, אלכוהול אתילי ונתרן הידרוקסיד במחקר אספירין.
ידוע ממקורות ספרותיים שהשיטות האוניברסליות ביותר לניתוח אספירין בשזיפים הן ספקטרופוטומטריה ופוטו-קולורימטריה.
פוטומטריה -ניתן להשתמש אם התגובתיות של החומרים המנותחים מאפשרת להשיג תרכובות צבעוניות המבוססות עליהם.
שיטה ספקטרופוטומטרית -יש יתרון על פני פוטו-קולורימטריה, שכן היא אינה דורשת תגובות כדי להמיר אותן לתרכובות צבעוניות, אך קיימת בליעת אור אינטנסיבית באזור האולטרה-סגול של הספקטרום.
מַסְקָנָה:
1. נחקר חומר ספרותי על סינתזה וניתוח של חומצה אצטילסליצילית.
2. בוצעה סינתזה של אספירין. נקבעו התפוקה ונקודת ההיתוך.
3. נקבעה האותנטיות והתכולה הכמותית של אספירין.
4. נערכה השוואה של נתונים על אספירין מסונתז ותרופות.
5. הודגם הצורך בניתוח של שטיפות ציוד.
חלק ניסיוני.
סינתזה של חומצה אצטילסליצילית.
3.5 גרם של חומצה סליצילית מוזגים לבקבוק ויוצקים 4.5 מ"ל. אנהידריד אצטי, 2-3 טיפות חומצה גופרתית מרוכזת. תוך כדי ערבוב, התערובת מחוממת במשך 20-30 דקות באמבט מים ב-60 מעלות צלזיוס, מקוררת עד טמפרטורת החדר, מוזגים לכוס מים. המשקע המופרד מסונן. קבע את התפוקה לשקילה.
תשואה 97%, m.p. 136-137˚С (מים, חומצה אצטית).
2. אוֹתֶנְטִיוּת
0.5 גרם של התרופה מבושל במשך 3 דקות עם 5 מ"ל. תמיסה של נתרן הידרוקסיד, ולאחר מכן מקורר וחומצה עם חומצה גופרתית מדוללת, משקע גבישי לבן משתחרר. את התמיסה יוצקים למבחנה נוספת ומוסיפים לה 2 מ"ל. אלכוהול ו-2 מ"ל. חומצה גופרתית מרוכזת, לתמיסה יש ריח של אתיל אצטט. הוסף 1-2 טיפות של תמיסת כלוריד ברזל למשקע, מופיע צבע סגול.
0.2 גרם מהתרופה מונח בכוס חרסינה, מוסיפים 0.5 מ"ל. חומצה גופרתית מרוכזת, מערבבים ומוסיפים 1-2 טיפות מים, מורגש ריח של חומצה אצטית. לאחר מכן הוסף 1-2 טיפות פורמלין, צבע ורוד מופיע.
3. קְבִיעַת כָּמוּת.
כ-0.5 גרם מהתרופה (ששוקלים במדויק) מומסים ב-10 מ"ל. מנוטרל עם פנולפטלין (5-6 טיפות) ומקורר ל-8˚ -10˚ אלכוהול. התמיסה עוברת טיטרציה עם אותו מחוון 0.1 ותמיסת נתרן הידרוקסיד עד שהיא הופכת לוורודה.
תַחשִׁיב.
מאספ. = 0.6462 גרם.
V(NaOH) = 36.7 מ"ל.
T(NaOH) = 0.0038025
M.M (NaOH) = 40
T(NaOH)* V*M.M asp
מ'אספ. =
מ'אספ. = 0.6281 גרם.
מ'אספ. * 100%
עם asp = masp.
מוסד חינוכי ממלכתי להשכלה מקצועית גבוהה
אוניברסיטת סיבירי לרפואה של הסוכנות הפדרלית לבריאות ופיתוח חברתי
המחלקה לכימיה
עבודת מעבדה
סינתזה של חומצה אצטילסליצילית
הושלם:קונסטנטינובה E.S. בָּדוּק:מרצה בכירה של המחלקה לכימיה Prishchepova O.F. TOMSK - 2013
חלק תיאורטי
מטרה: לשלוט בשיטת הסינתזה של חומצה אצטילסליצילית (אספירין). למד את המבנה, התכונות, השימוש והערך הרפואי של אספירין. חומצה ACETYLSALICYLIC (2-(ACETYLOXY)-BENZOIC) - חומר גבישי לבן, נקודת התכה 133-136 O C; כאשר מחומם מעל 140 O C מתפרק, מסיס מעט במים, מסיס מאוד באלכוהול, בתמיסות אלקליות, ומתבצע הידרוליזה באחסון באווירה לחה. חומר זה מתקבל על ידי תגובה של חומצה סליצילית עם אנהידריד אצטית: חומצה אצטילסליצילית נמצאת בשימוש נרחב כבר יותר מ-100 שנים כתרופה - נוגדת חום, משככת כאבים ואנטי דלקתית. ישנם יותר מ-50 שמות - סימנים מסחריים של תרופות, שהעיקרון הפעיל העיקרי בהם הוא חומר זה. חומצה אצטילסליצילית היא כבד ארוך בעולם התרופות, היא חגגה רשמית מאה שנה ב-1999, והיא עדיין התרופה הפופולרית ביותר בעולם. תכונה נוספת של חומצה אצטילסליצילית היא שהיא התרופה הסינתטית הראשונה. מאז ומתמיד, האדם השתמש בצמחי מרפא, ואז למד לבודד חומרים מרפא טהורים מתמציות צמחים, אבל התרופה הראשונה, אנלוגי שלם שלה לא קיים בטבע, הייתה חומצה אצטילסליצילית. יש חומר דומה בטבע - חומצה סליצילית. תרכובת זו נמצאת בקליפת ערבה והיא תכונות ריפויידועים עוד מימי קדם. מרתח של קליפת ערבה הומלץ על ידי היפוקרטס כגורם להורדת חום, משכך כאבים ואנטי דלקתי. בשנת 1828 בודד הכימאי הגרמני ביכנר חומר מקליפת הערבה שהוא כינה סליצין (מהשם הלטיני של ערבה - Salix). מעט לאחר מכן התקבלה מסליצין חומצה סליצילית טהורה, והוכח שכן סגולות רפואיות. בשנת 1860 פיתח הכימאי הגרמני א. קולבה שיטה לסינתזה של חומצה סליצילית על ידי תגובת נתרן פנולט עם פחמן דו חמצני, ועד מהרה הופיע בגרמניה מפעל לייצור חומר זה: ב-1893 פיתח פליקס שיטה לייצור חומצה אצטילסליצילית טהורה, ולאחר ניסוי התרופה על בעלי חיים (אגב, גם הם בוצעו לראשונה בהיסטוריה), ב-1899 רשמה באייר פטנט על הסימן המסחרי אספירין - השם שבו. תרופה זו ידועה ביותר. מאמינים ששמה של התרופה ניתן לכבודו של אספירינוס הקדוש, הפטרון של כל הסובלים מכאבי ראש. חומצה אצטילסליצילית מורידה טמפרטורה, מפחיתה תהליכים דלקתיים מקומיים ומקלה על כאבים. זה גם מדלל את הדם ולכן נעשה בו שימוש כאשר קיים סיכון לקרישי דם. הוכח ששימוש ארוך טווח במינון קטן של חומצה אצטילסליצילית על ידי אנשים הנוטים למחלות לב וכלי דם מפחית באופן משמעותי את הסיכון לשבץ מוחי ואוטם שריר הלב. אבל בשום מקרה אסור לנו לשכוח שאסור להשתמש לרעה בתרופות. כמו כל תרופה, חומצה אצטילסליצילית אינה בטוחה. מנת יתר עלולה להוביל להרעלה, המתבטאת בבחילות, הקאות, כאבי בטן, סחרחורת, מקרים חמורים- לדלקת רעילה של הכבד והכליות, נזק למרכז מערכת העצבים(הפרעה בקואורדינציה של תנועות, בלבול, עוויתות) ושטפי דם. חלק ניכר מההשפעה המעצבנת של אספירין נובע ממסיסותו הירודה. אם אתה בולע טבליה, הוא נספג באיטיות חלקיק בלתי מומס של החומר עלול "להידבק" לקרום הרירי למשך זמן מה, ולגרום לגירוי. כדי להפחית את האפקט הזה, פשוט מרסקים טבלית אספירין לאבקה ושוטפים אותה במים, לפעמים מומלץ למטרה זו. מַיִם מִינֶרָלִיִים, או לקנות צורות מסיסות של אספירין - טבליות מבעבעות. למרות העובדה שחומצה אצטילסליצילית ידועה כל כך הרבה זמן ונמצאת בשימוש נרחב כתרופה, הסבר על מנגנון פעולתה על הגוף הופיע רק בשנות ה-70. המדען הבריטי ג'יי ויין קיבל את פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה ואת תואר האביר מהמלכה אליזבת השנייה ב-1982 על עבודתו בחקר ההשפעות הפיזיולוגיות של חומצה אצטילסליצילית. וויין גילה כי חומצה אצטילסליצילית חוסמת את הסינתזה של חומרים דמויי הורמונים מסוימים בגוף - פרוסטגלנדינים, שאחראים על ויסות תפקודי גוף רבים, בפרט, היא מעכבת את הסינתזה של פרוסטגלנדינים הגורמים לתופעות דלקתיות. תופעות הלוואי של חומצה אצטילסליצילית מוסברות על ידי האטה בסינתזה של פרוסטגלנדינים אחרים האחראים על קרישת הדם וויסות היווצרות חומצה הידרוכלורית בקיבה. מחקר נוסף הראה שלא כל התכונות של חומר זה קשורות לחסימת הסינתזה של פרוסטגלנדינים. מנגנון הפעולה של חומצה אצטילסליצילית מורכב ואינו מובן במלואו, ותכונותיה עדיין מושא למחקר על ידי צוותים מדעיים רבים. כ-4,000 פורסמו רק ב-2003 מאמרים מדעייםמוקדש למורכבות הפעולה הפיזיולוגית של החומר הזה. מדענים, מצד אחד, מוצאים שימושים חדשים לרפואה הישנה. מצד שני, מבוסס על מחקר, חדש תרופותחומצה אצטילסליצילית, שתופעות הלוואי שלה ממוזערות. ברור, חומצה אצטילסליצילית תספק עבודה ליותר מדור אחד של מדענים - פיזיולוגים ורוקחים. סינתזה של חומצה אצטילסליצילית קרבונט חלק מעשי
תמיכה חומרית מערכת מיקרוגל ETHOS 1600, צינור זכוכית (40 ס"מ, מפרק 29), בקבוק דו-צווארי 100 מ"ל, בוחש מגנטי, מצנן יעיל, מסנן זכוכית (קוטר 6 ס"מ), בקבוק בונזן, ייבוש. חומרים: חומצה סליצילית (mp 157-159 מעלות צלזיוס) 13.8 גרם (100 ממול) אנהידריד אצטי (ב-138-140.5 מעלות צלזיוס) 12.8 גרם (11.9 מ"ל, 125 ממול) קונצרן חומצה גופרתית (96%) 3 טיפות נתרן הידרוקסיד 5 גרם אתנול להתגבשות מחדש כ-30 מ"ל תמיסה מימית של ברזל (III) כלוריד (0.1 M) מספר מיליליטר חישוב סינתזה
חומר מוצא משקל מולקולרי (גרם/מול) כמות בשימוש חומצה סליצילית 138 גרם/מול 13.8 גרם אנהידריד אצטית 102 גרם/מול 12.8 גרם נתרן הידרוקסיד 40 גרם/מול 5 גרם חומצה גופרתית 98 גרם/מול 3 טיפות אתנול 46 גרם/מול התקדמות העבודה
מנגנון התגובה כולל בקבוק דו-צווארי בנפח 100 מ"ל המצויד במערבל מגנטי, חיישן טמפרטורה וקירור אינטנסיבי. תערובת של 13.8 גרם חומצה סליצילית ו-12.8 גרם אנהידריד אצטית מונחת בבקבוק תגובה ומוסיפים שלוש טיפות של חומצה גופרתית מרוכזת. המכשיר מותקן במערכת מיקרוגל באמצעות צינור זכוכית. תערובת התגובה מחוממת תוך ערבוב למשך 90 שניות ב-900 W ו-140 מעלות צלזיוס. במהלך הקירור שלאחר מכן, התמיסה הצהבהבה השקופה מתמצקת למסה גבישית לבנה קומפקטית. גולת הכותרת של המוצר
לאחר קירור לטמפרטורת החדר, המוצק נמעך בבקבוק ומערבבים במשך 30 דקות עם 50 מ"ל מים. לאחר מכן נשאב המוצק דרך מסנן זכוכית. השאריות על הפילטר נשטפות על הפילטר שלוש פעמים עם מנות מים של 30 מ"ל, כך שמי הכביסה עוברים דרך הפילטר ללא ואקום, ואז נשאבים בזהירות. התסנין מסולק. המוצר הגולמי על המסנן מנותח עבור תכולת חומצה סליצילית אפשרית באמצעות תמיסה של ברזל (III) כלוריד. אם תוצאת הבדיקה שלילית, המוצר מיובש במייבש על נתרן הידרוקסיד גרגירי בלחץ מופחת עד למשקל קבוע. הייבוש גם מסיר חומצה אצטית הקשורה למוצר. יְצִיאָה:16.0 גרם (89%); m.p. 136 מעלות צלזיוס. לטיהור נוסף, אם המוצר עדיין מכיל חומצה סליצילית, הוא מתגבש מחדש מאתנול-מים. לשם כך, המוצר הגולמי מומס תחת חימום בכ-30 מ"ל אתנול, ואז מוסיפים כ-60 מ"ל באמצעות ריפלוקס מים חמים. התערובת מתקררת באיטיות והבקבוק מונח באמבט קרח להשלמת התגבשות. המוצר נשאב ומייבש. יְצִיאָה: 14.6 גרם (81%), m.p. 136 מעלות צלזיוס. ללא תוספת של חומצה גופרתית, תפוקת המוצר הגולמי היא כ-83%, עדיין מכילה כמויות גדולות של חומצה סליצילית. לאחר התגבשות מחדש התשואה נמוכה מ-70%. תגובה איכותית. בדיקת ברזל(III) כלוריד
כ-10 מ"ג מהחומר מומסים בכ-5 מ"ל אתנול ומוסיפים 1 עד 2 טיפות של 0.1 M תמיסה מימיתברזל(III) כלוריד. צבע סגול עז של התמיסה מעיד על נוכחות של חומצה סליצילית. מַסְקָנָה
שלטנו בשיטת הסינתזה של חומצה אצטילסליצילית (אספירין). למדנו את המבנה והתכונות של אספירין. לחומצה אצטילסליצילית יש השפעות אנטי דלקתיות, נוגדות חום ומשכך כאבים, והיא נמצאת בשימוש נרחב במצבי חום. ההשפעה האנטי דלקתית של חומצה אצטילסליצילית (וסליצילטים אחרים) מוסברת על ידי השפעתה על התהליכים המתרחשים באתר הדלקת ההשפעה האנטי-פירטית קשורה גם להשפעה על מרכזי ויסות חום ההיפותלמוס. ההשפעה משכך כאבים נובעת מהשפעה על מרכזי רגישות לכאב, כמו גם מהיכולת של סליצילטים להפחית את ההשפעה האלגוגני של ברדיקינין השפעת מדללת הדם של אספירין מאפשרת להשתמש בו כדי להפחית לחץ תוך גולגולתי בזמן כאבי ראש.
אַספִּירִיןהוא אחד משככי הכאב הבטוחים והזולים ביותר בשוק. משככי כאבים אחרים התגלו ויוצרו לפני האספירין, אך האספירין הוא שזכה להכרה כתרופה ללא מרשם באירופה ובארצות הברית בתחילת המאה העשרים.
כיום, האמריקאים לבדם צורכים 16,000 טון של אספירין בשנה, שווה ל-80 מיליון טבליות, ואנו מוציאים כ-2 מיליארד דולר בשנה על משככי כאבים ללא מרשם, שרבים מהם מכילים אספירין או דומה.
התרופה זמינה כיום במספר צורות מינון בריכוזים משתנים בין 0.0021 ל-0.00227 אונקיות (60 עד 650 מיליגרם), אך התרופה נמצאת בשימוש הנפוץ ביותר בצורת טבליות. צורות מינון אחרות כוללות כמוסות, קפליות, נרות וסם נוזלי.
היכן משתמשים באספירין?
ניתן להשתמש באספירין כדי להילחם במגוון בעיות בריאותיות: פקקת מוחית (עם פחות מטבליה אחת ליום); כללי או חום (שתיים עד שש טבליות ביום, כמו גם מחלות כמו קדחת שגרונית, וכן) וגם עוזר למנוע התקפי לב. בנוסף, ביולוגים משתמשים באספירין כדי להפריע לפעולת תאי הדם הלבנים וביולוגים מולקולריים משתמשים בתרופה כדי להפעיל גנים.
המגוון הרחב של השפעות שאספירין יכול לגרום מקשה על המדויק כיצד הוא פועל, ורק בשנות ה-70 הביולוגים הציעו שאספירין ותרופות קשורות (כגון איבופרופן) פועלות על ידי עיכוב הסינתזה של תרופות מסוימות הגורמות לכאב. ו. מאז, מדענים עשו התקדמות נוספת בהבנת אופן הפעולה של אספירין. כיום הם יודעים, למשל, שאספירין וקרוביו למעשה מונעים צמיחה של תאים שגורמים לדלקת.
היסטוריה של אספירין
התרכובת שממנה הופק במקור החומר הפעיל של האספירין, חומצה סליצילית, התגלתה בקליפת ערבה בשנת 1763 על ידי הכומר אדמונד סטון מצ'יפינג נורטון, אנגליה. (קליפת ערבה - Salix alba - מכילה רמות גבוהות של סליצין, גליקוזיד של חומצה סליצילית.) עדויות מוקדמות יותר מראות כי היפוקרטס יוון העתיקההשתמשו בעלי ערבה לאותה מטרה - להורדת חום והפחתת כאבים באזור המחלה.
במהלך שנות ה-1800, מדענים שונים הפיקו חומצה סליצילית מקליפת ערבה וסינתזו את התרכובת באופן סינטטי. ואז, בשנת 1853, הכימאי הצרפתי צ'ארלס פ. גרהרד סינתז צורה פרימיטיבית של אספירין, נגזרת של חומצה סליצילית. בשנת 1897, פליקס הופמן, כימאי גרמני שעבד עבור באייר אי.ג. פרבר גילה את השיטה הטובה ביותר לסינתזה של התרופה. למרות שלעיתים ניתן להופמן בטעות קרדיט על גילוי האספירין, הוא כן הבין שאספירין הוא משכך כאבים יעיל ללא תופעות הלוואי של חומצה סליצילית (הוא היה שורף גרון וקלקול קיבה).
באייר מכרה אספירין החל משנת 1899 ושלטה בתעשיית משככי הכאבים עד מלחמת העולם הראשונה, כאשר סטרלינג דרוג רכשה את Bayer's New בבעלות גרמניה.
יורק. כיום, "אספירין" הוא סימן מסחרי רשום של באייר במדינות רבות ברחבי העולם, אך בארצות הברית ובבריטניה, אספירין הוא פשוט השם הגנרי לחומצה אצטילסליצילית.
לייצור אספירין יש התקדמות מקבילה בייצור התרופות בכלל, כאשר מיכון משמעותי מתרחש בתחילת המאה העשרים. ייצור האספירין הוא כיום מאוד אוטומטי, ובחלק מחברות התרופות, ממוחשב לחלוטין.
בעוד שתהליך הייצור של אספירין משתנה בין חברות התרופות, צורות מינוןוכמויות, התהליך אינו מורכב כמו התהליך של תרופות רבות אחרות. באופן ספציפי, ייצור טבליות אספירין קשות דורש רק ארבעה מרכיבים: החומר הפעיל (חומצה אצטילסליצילית), עמילן תירס, מים וחומר סיכה.
חומרי גלם לאספרין
להכנת טבליות אספירין קשות, מוסיפים לחומר הפעיל (חומצה אצטילסליצילית) עמילן תירס ומים כדי לשמש גם כחומר מקשר וגם כחומר מילוי יחד עם חומר סיכה. חומרי קשירה עוזרים להחזיק את הטבליות יחד; חומרי עזר (מדללים) נותנים לטבליות משקל מוגבר לייצור טבליות בגודל המתאים. חלק מחומר הסיכה מוסיפים במהלך הערבוב ואת השאר מוסיפים לאחר דחיסת הטבליות. חומר הסיכה מונע מהתערובת להידבק למכונות. חומרי סיכה אפשריים כוללים: שמן צמחי מוקשה, חומצה סטארית, טלק או סטיארט אלומיניום. מדענים ערכו מחקרים ומחקרים משמעותיים כדי לבודד את חומר הסיכה היעיל ביותר עבור טבליות אספירין קשות.טבליות אספירין לעיסה מכילות מדללים שונים, כמו מניטול, לקטוז, סורביטול, סוכרוז ואינוזיטול, המאפשרים לטבליה להתמוסס מהר יותר ולהעניק לתרופה טעם נעים. בנוסף, מוסיפים לטבליות לעיסה חומרי טעם וריח כמו סכרין וצבעים. הצבעים הזמינים כעת בארצות הברית כוללים: FD&C Yellow No. 5, FD&C Yellow No. 6, FD&C Red No.3, FD&C Red No. 40, FD&C Blue No. 1, FD&C Blue No. 2, FD&C Green No. 3, כמויות מוגבלות של צבעי D ו-C ותחמוצות ברזל.
צורות של אספירין
טבליות אספירין מגיעות בצורות שונות. המשקל, הגודל, העובי והקשיות שלהם עשויים להשתנות בהתאם לכמות המינון. המשטח העליון והתחתון של הטבליות יכול להיות שטוח, עגול, קעור או קמור בדרגות שונות. לטבליות עשוי להיות גם קו באמצע המשטח החיצוני, כך שניתן לשבור את הטבליות לשניים אם תרצה בכך. ניתן לחרוט על הטבליות סמל או אותיות לזיהוי היצרן.
טבליות אספירין באותה כמות מינון מיוצרות בקבוצות. לאחר שקילה מדוקדקת, מערבבים את המרכיבים הנדרשים ודוחסים אותם ליחידות של תערובת גרגירית הנקראות שבלולים. לאחר מכן מסננים את המטילים כדי להסיר אוויר וגושים ושוב נדחסים (או מחוררים) למספר כדורים בודדים. (מספר הטבליות יהיה תלוי בגודל האצווה, כמות המינון וסוג מכונת הטבליות שבה נעשה שימוש.) רישומים של כל אצווה נשמרים לאורך תהליך הייצור, והטבליות המוגמרות עוברות מספר בדיקות לפני שהן מבוקבקות ואריזות להפצה .
ההליך להכנת טבליות אספירין קשות, המכונה גרנולציה יבשה או ניקוב, הוא כדלקמן:
בקרת איכות אספירין
שמירה על רמה גבוהה של בקרת איכות חשובה ביותר בתעשיית התרופות, כמו גם במנהל המזון והתרופות (FDA). כל המכונות עוברות סטריליזציה לפני תהליך הייצור על מנת להבטיח שהמוצר אינו מזוהם או מדולל בשום צורה. בנוסף, המפעילים מסייעים בשמירה על מינון מדויק ואחיד לאורך תהליך הייצור על ידי ביצוע בדיקות תקופתיות תוך הקפדה על קפדנות חשבונותוביצוע הבדיקות הנדרשות. עובי ומשקל הטאבלט נשלטים גם הם.
לאחר ייצור הטבליות, הם עוברים מספר בדיקות איכות כמו בדיקות קשיות וטבליות. כדי להבטיח שהטבליות לא יתקלפו או יישברו בתנאים רגילים, הן נבדקות לקשיות במכונה כמו בודק קשיות הלוח של שלוניגר (או Heberlein). הם גם נבדקו עבור שבריריות, מה שמאפשר לטאבלט לעמוד בקשיחות של אריזה ומשלוח. מכונה הנקראת Roche Friabilator משמשת לביצוע בדיקה זו. במהלך הבדיקה, הטבליות נופלות ונפגעות שוב.
בדיקה נוספת היא מבחן התפוררות הטאבלט. כדי להבטיח שהטבליות מתמוססות בקצב הרצוי, מכניסים דגימה מהאצווה לבוחן התפרקות טבליות כמו בודק Vanderkamp. מכשיר זה מורכב משישה צינורות פלסטיק, פתוח למעלה ולמטה. החלקים התחתונים של הצינורות מכוסים במסך רשת. הצינורות ממולאים בטבליות וטובלים במים בטמפרטורה של 37 מעלות פרנהייט (2.77 מעלות צלזיוס) ונשלפים לתקופה מסוימת של זמן ומהירות כדי לקבוע אם הטבליות מתמוססות כמתוכנן.
חומצה ACETYLSALICYLIC (2-(ACETYLOXY)-BENZOIC).חומר גבישי לבן, מסיס מעט במים, מסיס מאוד באלכוהול ובתמיסות אלקליות. חומר זה מתקבל על ידי תגובה של חומצה סליצילית עם אנהידריד אצטית:
חומצה אצטילסליצילית נמצאת בשימוש נרחב כבר יותר מ-100 שנים כתרופה להורדת חום, משכך כאבים ואנטי דלקתית. ישנם יותר מ-50 שמות מותגים של תרופות שהעיקרון הפעיל שלהן הוא חומר זה. תרופה יוצאת דופן זו יכולה להיקרא מחזיקת שיא בין התרופות. חומצה אצטילסליצילית היא תרופה ארוכת חיים בעולם התרופות היא חגגה רשמית מאה שנה להיווסדה ב-1999, והיא עדיין התרופה הפופולרית ביותר בעולם. הצריכה השנתית של תרופות המכילות חומצה אצטילסליצילית עולה על 40 מיליארד טבליות.
תכונה נוספת של חומצה אצטילסליצילית היא שהיא החומר הרפואי הסינטטי הראשון. מאז ומתמיד, האדם השתמש בצמחי מרפא, ואז למד לבודד חומרים מרפא טהורים מתמציות צמחים, אבל התרופה הראשונה, אנלוגי שלם שלה לא קיים בטבע, הייתה חומצה אצטילסליצילית.
יש חומר דומה בטבע: חומצה סליצילית. תרכובת זו מצויה בקליפת ערבה וסגולות הריפוי שלה ידועות עוד מימי קדם. מרתח של קליפת ערבה הומלץ על ידי היפוקרטס כגורם להורדת חום, משכך כאבים ואנטי דלקתי. בשנת 1828 בודד הכימאי הגרמני ביכנר חומר מקליפת ערבה שהוא כינה סליצין (מהשם הלטיני של ערבה סליקס). מעט מאוחר יותר התקבלה מסליצין חומצה סליצילית טהורה, והוכח שיש לה סגולות רפואיות. סליצין, שבודד מקליפת ערבה, מוצר פסולת מהכנת סלים, שימש כתרופה, אך הוא הופק בכמויות קטנות מאוד והיה יקר. בשנת 1860 פיתח הכימאי הגרמני א. קולבה שיטה לסינתזה של חומצה סליצילית על ידי תגובת נתרן פנולט עם פחמן דו חמצני, ועד מהרה הופיע בגרמניה מפעל לייצור חומר זה:
הן סליצין והן חומצה סליצילית סינתטית זולה יותר שימשו בפרקטיקה הרפואית, אך חומצה סליצילית לא הייתה בשימוש נרחב כתרופה לשימוש פנימי. בשל חומציותו הגבוהה, הוא גורם לגירוי חמור בריריות הפה, הגרון והקיבה, ולמלחים שלו לסליצילטים יש טעם עד כדי כך שרוב החולים חולים אותם.
תרופה חדשה בעלת אותן תכונות טיפוליות, אך תופעות לוואי פחות בולטות, כמו חומצה סליצילית, התגלתה ורשומה כפטנט על ידי חברת באייר הגרמנית. על פי הגרסה הרשמית, אביו של הכימאי פליקס הופמן, שעבד בחברה, סבל משגרון, והבן האוהב יצא להשיג חומר שיקל על סבלו של אביו השגרוני, אך יהיה נעים יותר. טעם מאשר סליצילטים ולא יגרום לכאבי בטן. בשנת 1893, הוא גילה את התכונות הרצויות בחומצה אצטילסליצילית, שהתקבלה לראשונה מחומצה סליצילית ארבעים שנה קודם לכן, אך לא מצאה שימוש. הופמן פיתח שיטה לייצור חומצה אצטילסליצילית טהורה, ולאחר ניסוי התרופה על בעלי חיים (אגב, הם בוצעו גם לראשונה בהיסטוריה), בשנת 1899 רשם באייר פטנט על הסימן המסחרי אספירין - השם שבו היא תרופה זו. הידוע ביותר. מאמינים ששמה של התרופה ניתן לכבודו של אספירינוס הקדוש, הפטרון של כל הסובלים מכאבי ראש, אם כי יש הסבר פרוזאי יותר. חומצה סליצילית נקראה אז לעתים קרובות spirsaeure כיוון שהיא נמצאה גם בצמח הביצות (spiraea). ושם המותג הוא פשוט קיצור של השם המקובל באותה תקופה עבור חומצה אצטילסליצילית, acetylspirsaeure. אגב, חומצה סליצילית מצאה את מקומה גם ברפואה הפתרון שלה אלכוהול סליצילי מטפל בתהליכים דלקתיים של העור ונכלל בתכשירים קוסמטיים רבים.
חומצה אצטילסליצילית מורידה טמפרטורה, מפחיתה תהליכים דלקתיים מקומיים ומקלה על כאבים. זה גם מדלל את הדם ולכן נעשה בו שימוש כאשר קיים סיכון לקרישי דם. הוכח ששימוש ארוך טווח במינון קטן של חומצה אצטילסליצילית על ידי אנשים הנוטים למחלות לב וכלי דם מפחית באופן משמעותי את הסיכון לשבץ מוחי ואוטם שריר הלב. יחד עם זאת, התרופה נטולת לחלוטין את החיסרון הנורא של משככי כאבים רבים לא מתפתחת אליה. זה נראה כמו תרופה אידיאלית. יש אנשים שכל כך רגילים לתרופה הזו שהם לוקחים אותה עם או בלי סיבה, בכאב הקטן ביותר או סתם "למקרה".
אבל בשום מקרה אסור לנו לשכוח שאסור להשתמש לרעה בתרופות. כמו כל תרופה, חומצה אצטילסליצילית אינה בטוחה. מנת יתר עלולה להוביל להרעלה המתבטאת בבחילות, הקאות, כאבי בטן, סחרחורת, ובמקרים חמורים, דלקת רעילה של הכבד והכליות, פגיעה במערכת העצבים המרכזית (הפרעה בקואורדינציה המוטורית, בלבול, פרכוסים) ושטפי דם.
אם אדם נוטל מספר תרופות בו זמנית, עליך להיות זהיר במיוחד. חלק מהתרופות אינן תואמות זו לזו, והדבר עלול לגרום להרעלה. חומצה אצטילסליצילית מגבירה את ההשפעות הרעילות של סולפנאמידים, משפרת את ההשפעה של משככי כאבים ותרופות אנטי דלקתיות כמו אמידופירין, בוטאדיון, אנלגין.
לתרופה זו יש גם תופעות לוואי. בדיוק כמו חומצה סליצילית, אם כי במידה הרבה פחות, היא מובילה לגירוי של ריריות הקיבה. כדי להימנע השפעה שליליתעל מערכת העיכול, מומלץ ליטול תרופה זו לאחר ארוחות עם הרבה נוזלים. ההשפעה המעצבנת של חומצה אצטילסליצילית מועצמת על ידי אלכוהול יין.
חלק ניכר מההשפעה המעצבנת של אספירין נובע ממסיסותו הירודה. אם אתה בולע טבליה, הוא נספג באיטיות חלקיק בלתי מומס של החומר עלול "להידבק" לקרום הרירי למשך זמן מה, ולגרום לגירוי. כדי להפחית את ההשפעה הזו, פשוט מרסקים טבלית אספירין לאבקה ושותים אותה עם מים, לפעמים מומלץ למטרה זו מים מינרליים, או קנה טבליות מסיסות של אספירין. עם זאת, יש לזכור כי אמצעים אלו אינם מפחיתים את הסיכון לפתח דימום במערכת העיכול עקב השפעת התרופה על סינתזה של פרוסטגלנדינים "מגנים" ברירית הקיבה. לכן, עדיף לא להשתמש לרעה בחומצה אצטילסליצילית, במיוחד עבור אנשים עם דלקת קיבה או כיבי קיבה.
לפעמים ההשפעה של הפחתת קרישת הדם עלולה להיות בלתי רצויה או אפילו מסוכנת. בפרט, תרופות המכילות חומצה אצטילסליצילית אינן מומלצות לשימוש בשבוע שלפני הניתוח, שכן היא מגבירה את הסיכון לדימום לא רצוי. נשים בהריון וילדים צעירים לא צריכים לקחת חומצה אצטילסליצילית אלא אם כן הכרחי.
למרות העובדה שחומצה אצטילסליצילית ידועה כל כך הרבה זמן ונמצאת בשימוש נרחב כתרופה, הסבר על מנגנון פעולתה על הגוף הופיע רק בשנות ה-70. המדען הבריטי ג'יי ויין קיבל את פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה ואת תואר האביר מהמלכה אליזבת השנייה ב-1982 על עבודתו בחקר ההשפעות הפיזיולוגיות של חומצה אצטילסליצילית. וויין גילה כי חומצה אצטילסליצילית חוסמת את הסינתזה של חומרים דמויי הורמונים מסוימים בגוף - פרוסטגלנדינים, שאחראים על ויסות תפקודי גוף רבים, בפרט, היא מעכבת את הסינתזה של פרוסטגלנדינים הגורמים לדלקת. תופעות הלוואי של חומצה אצטילסליצילית מוסברות על ידי האטה בסינתזה של פרוסטגלנדינים אחרים האחראים על קרישת הדם וויסות היווצרות חומצה הידרוכלורית בקיבה.
מחקר נוסף הראה שלא כל התכונות של חומר זה קשורות לחסימת הסינתזה של פרוסטגלנדינים. מנגנון הפעולה של חומצה אצטילסליצילית מורכב ואינו מובן במלואו, ותכונותיה עדיין מושא למחקר על ידי צוותים מדעיים רבים. בשנת 2003 לבדה פורסמו כ-4,000 מאמרים מדעיים על נבכי ההשפעות הפיזיולוגיות של חומר זה. מדענים, מצד אחד, מוצאים שימושים חדשים לתרופה ישנה למשל, מחקרים עדכניים חשפו את מנגנון ההשפעה של חומצה אצטילסליצילית על הורדת רמות הסוכר בדם, שחשובה לחולי סוכרת. מאידך, על סמך מחקר, מתפתחות תרופות חדשות לחומצה אצטילסליצילית, שתופעות הלוואי שלהן ממוזערות. ברור, חומצה אצטילסליצילית תספק עבודה ליותר מדור אחד של מדענים, פיזיולוגים ורוקחים.
חומרים באינטרנט: http://www.remedium.ru
http://www.brandpro.ru/world/histories/h02.htm
http://www.inventors.ru/index.asp?mode=4212
http://www.roche.ru/press_analitic_medpreparat_apr.shtml
יקטרינה מנדליבה
מניחים 2 גרם של חומצה סליצילית מיובשת מראש ב-100 מעלות צלזיוס ו-2.8 מ"ל של אנהידריד אצטית לתוך בקבוק חרוט קטן. מוסיפים 2-3 טיפות חומצה גופרתית מרוכזת ומערבבים היטב את תכולת הבקבוק. מבלי להפסיק לערבב, חממו את התערובת באמבט מים ב-60 מעלות צלזיוס למשך 15 דקות, ולאחר מכן הניחו לה להתקרר לטמפרטורת החדר.
מוסיפים לבקבוק 30 מ"ל מים, מערבבים היטב ומסננים את המשקעים באמצעות משפך בוכנר. חומצה אצטילסליצילית גולמית מתגבשת מחדש מתערובת של נפחים שווים של חומצה אצטית ומים, מסוננים, נשטפים על המסנן עם מי קרח ולאחר מכן עם טולואן. האספירין המתקבל בדרך זו מיובש ב-40 - 60 מעלות צלזיוס עד שנעלם ריח החומצה האצטית. תשואה 95%. ט pl 144 מעלות צלזיוס
הסברים לסינתזה
אצילציה, כלומר. אמינים, פנולים, אלכוהול ותרכובות אחרות יכולים לעבור החלפה של אטומי מימן ניידים בשאריות חומצה - אצילים. במהלך הסינתזה של אספירין, מימן ההידרוקסיל הפנולי בחומצה סליצילית מוחלף בשארית חומצה אצטית - אצטיל (CH 3 CO-). מנגנון התגובה יכול להיות מיוצג באופן הבא:
אנהידריד אצטי אֲנִי: אנהידריד אצטי פרוטוני
זוהי דוגמה להחלפה נוקלאופילי באטום פחמן קרבוניל באנהיריד אצטית. עקב השפעה מושכת אלקטרונים יָשָׁר-קבוצת קרבוקסיל בחומצה סליצילית, התכונות הבסיסיות (והנוקלאופיליות) של ההידרוקסיל הפנולי נחלשות. זה מחייב להוסיף זרז חומצי (קונ. H 2 SO 4) לתערובת. הפנול עצמו מואציל על ידי אנהידריד אצטי בהיעדר חומצה. פרוטונציה של חמצן קרבוניל גורמת לקטיון אֲנִי, שבו האלקטרופיליות של פחמן מוגברת מאוד. זה מקל על התקפה נוקלאופילית ויצירת ביניים II, שממנו מועבר הפחמן הקרבוניל sp 2 - ב sp 3 - מצב.
בעת גיבוש מחדש של המוצר מחומצה אצטית מדוללת, אין להרתיח את התמיסה זמן רב מהנדרש להמסת חומצה אצטילסליצילית על מנת למנוע את הפירוק ההידרוליטי שלה. המוצר המחודש מסונן והמשקעים נשטפים תחילה עם כמות קטנה של מי קרח ולאחר מכן עם טולואן קר.
לחומצה אצטילסליצילית טהורה יש נקודת התכה של 144 מעלות צלזיוס. עם זאת, הוא מתפרק כאשר הוא מחומם, ולכן קשה לקבוע את נקודת ההיתוך האמיתית שלו. בדרך כלל, התוצאה היא תרופה שנמסה בטווח של 129 - 133 מעלות צלזיוס.
שאלות אבטחה
1. מדוע, במהלך האינטראקציה של חומצה סליצילית ואנהידריד אצטית, החמצן של הקבוצה הפנולית ולא של הקרבוקסיל OH פועל כמרכז הנוקלאופילי?
2. מדוע קשה יותר לאציל חומצה סליצילית מאשר פנול?
3. הסבירו מדוע חומצה גופרתית מאיצה את תגובת האצילציה של חומצה סליצילית?
4. כתבו את התגובה של הידרוליזה של אספירין. כיצד יכולה תגובה זו להשפיע על התוצאה של קביעת נקודת ההיתוך של התרופה המתקבלת? מה צריך לעשות כדי להבטיח שנקודת ההיתוך של התרופה תהיה קרובה ככל האפשר לנקודת ההיתוך האמיתית של חומצה אצטילסליצילית (135 מעלות צלזיוס)?
5. כתבו תרשים של מנגנון ההידרוליזה של חומצה אצטילסליצילית המתרחשת בתווך חומצי. האם אספירין יעבור הידרוליזה בסביבה בסיסית?
6. באיזו תגובת צבע ניתן להשתמש כדי לזהות תערובת של חומצה סליצילית באספירין שנשמרה במשך זמן רב? כדי לענות על שאלה זו, עליך לקרוא בספר הלימוד על תגובות צבע של פנולים.
7. באילו אמצעי זהירות יש לנקוט בעת סינתזה של חומצה אצטילסליצילית?
2.1.6. נ-בוטיל אצטט
בבקבוק עם תחתית עגולה בנפח 100 מ"ל, מצויד במלכודת להפרדת מים ובמעבה ריפלוקס (איור 14), מניחים 10 מ"ל חומצה קרחונית, 12 מ"ל. נ-בוטיל אלכוהול, 5 טיפות קונקרטי. חומצה גופרתית וכמה חתיכות קטנות של חרסינה שישמשו כ"דודים". מחממים את הבקבוק באמבט חול. הנוזל צריך לרתוח בצורה די אינטנסיבית, עם זאת, מעבה הריפלוקס לא אמור "להיחנק".
המים שנוצרו מהתגובה מתרחקים מבקבוק התגובה יחד עם אדי אלכוהול ואסטר. תערובת האדים מתעבה במעבה הריפלוקס, הקונדנסט נופל ממנו למלכודת ומתרבד בתוכה. השכבה האורגנית העליונה, המכילה את האסטר והבוטיל האלכוהול המתקבלים, חוזרת (זורמת) לתוך הבקבוק, ושכבת המים התחתונה גדלה בהדרגה.
| לאחר שכמות המים במלכודת מפסיקה לעלות, נותנים לבקבוק להתקרר ותערובת התגובה יחד עם תכולת המלכודת מועברת למשפך הפרדה. השכבה התחתונה מופרדת, והשכבה העליונה נשטפת תחילה במים, לאחר מכן בתמיסת סודה 5% ושוב במים. אסטרים, כאשר מנערים במרץ עם נוזלי כביסה, נותנים תחליבים יציבים; כדי להימנע מכך, רצוי לא לנער את המשפך המפריד, אלא לעשות איתו תנועה דומה ל"דמות שמונה". טבוטיל אצטט שטוף מיובש עם נתרן סולפט מסויד למשך 6 שעות לפחות, ואז עובר זיקוק חלקי, אוסף את החלק של 124 - 126 מעלות צלזיוס. תשואה 80%. טרתיחה 126 מעלות צלזיוס בשיטה זו ניתן להשיג את הדברים הבאים: מאלכוהול איזובוטיל - איזובוטיל אצטט, טלהרתיח 118 מעלות צלזיוס, מאיזואמיל אלכוהול - איזואמיל אצטט, |  קיפ 142 מעלות צלזיוס. |
הסברים לסינתזה
אוֹרֶז. 14. מתקן לביצוע ריאקציות עם זיקוק אזאוטרופי של מים: 1 – בקבוק תגובה, 2 – מלכודת להפרדת מים, 3 – מעבה ריפלוקס, 4 – אמבט אויר או חול תגובת האסטריפיקציה היא תהליך הפיך, לכן, על מנת להשיג המרה מלאה יותרחומצה קרבוקסילית לתוך האסטר, המים שנוצרו מוסרים מתערובת התגובה. לשם כך, השתמש ביכולת של מים לזקק ממסת התגובה בצורהתערובת אזאוטרופית
עם אלכוהול ואסטר. טתערובת אזאוטרופית של חומרים רותחת ומזקקת כתרכובת בודדת עם נקודת רתיחה מסוימת; לא ניתן להפריד אותו בזיקוק. דוגמה לתערובת אזאוטרופית היא 96% אלכוהול אתילי. אזאוטרופ זה יש נקודת רתיחה של 78.17 מעלות צלזיוס, בניגוד רתיחה של אתנול טהור 78.3 מעלות צלזיוס. כדי להשיג 100% ("אבסולוט")אלכוהול אתילי צריך להגיש בקשה: קושרים מים בצורה כימית באמצעות מלחים מיותרים (CuSO 4), תחמוצת סידן, מתכת מגנזיום. כמו כן, ניתן לזקק מים כאזאוטרופ טרינרי בנזן-אתנול-מים על ידי הוספת בנזן ל-96% אתנול, ולאחר מכן זיקוק.
לתערובות אזאוטרופיות עשויות להיות נקודות רתיחה נמוכות או גבוהות יותר בהשוואה ל טערימות של המרכיבים המרכיבים אותם. כדי להפריד מים משתמשים בתערובות עם נקודות רתיחה מינימליות. לא כל זוג חומרים נדיפים יוצר תערובת אזאוטרופית. לדוגמה, חומצה אצטית לא יוצרת אזאוטרופ עם מים. במקרים בהם לא הריאגנטים ולא תוצר התגובה יוצרים תערובות אזאוטרופיות עם מים או כאשר יחס המים-תרכובות אורגניות באזאוטרופ נמוך מדי (כמו, למשל, במקרה של אלכוהול אתילי), ממס המסוגל ליצור אזאוטרופי תערובת עם מים. לפיכך, בעת הכנת אתיל או פרופיל אצטט בשיטה המתוארת לעיל, מוסיפים לבקבוק 35-40 מ"ל של כלורופורם או פחמן טטרכלוריד.
תערובת אזאוטרופית של מים-בוטיל אלכוהול מזוקקת ב-92.7 מעלות צלזיוס (השוואה לנקודות רתיחה נ-בוטנול, מים וחומצה אצטית). הוא מכיל 42.5% H 2 O ו-57.5% אלכוהול. מים אזאוטרופיים- נ-בוטיל אצטט, המכיל 28.7% H 2 O ו-71.3% אסטר, רותח ב-90.2 מעלות צלזיוס. בנוכחות כל שלושת המרכיבים, מזוקקת גם התערובת האזאוטרופית הטרינרית של מים-בוטנול-בוטיל אצטט.
2.2. החלפה אלקטרופילית
בטווח הארומטי
