U svim pristupima problemu selektivnosti koje smo prethodno razmatrali, „igra“ se zasnivala na varijacijama koje su direktno uticale na učesnike u glavnom procesu: prirodu supstrata i/ili reagensa, uslove reakcije, ili čak prirodu sama reakcija se promenila. Iako je u svakom slučaju bilo moguće osigurati selektivnost tražene transformacije, ponekad se ovaj uspjeh postizao po visokoj cijeni, jer je bilo potrebno bilo koju od glavnih metoda sinteze „prilagoditi” rješenju određenog problema, u drugom riječi, koristeći prethodno korištenu metaforu „ulaska u crnu kutiju“. U praksi, u mnogim slučajevima . Drugačiji pristup problemu selektivnosti se pokazao korisnijim. Objasnimo to sljedećim šematskim primjerom.

Razmotrimo određeni supstrat A-X, za koji je metod pretvaranja proizvod A-Z. Pretpostavimo sada da je specifičan zadatak selektivna transformacija podloga Y-A-X, gdje je Z grupa po svojstvima slična grupi X, u proizvod Y-A-Z. Možete, naravno, pokušati, na primjer, modificirati glavnu reakciju tako da utječe samo na grupu X, a da uopće ne utječe na grupu Y biti potrebno modifikovati već dobro razvijenu i moguće složenu metodu, a moguće je da će za svaki novi Y u sistemima tipa Y"-A-X ovaj posao morati da se radi iznova. Srećom, postoji drugačiji princip za rešavanje ovog problema. Vrsta problema Suština ggo-a je da se grupa Y privremeno ukloni iz igre i tako transformiše bifunkcionalni supstrat Y-A-X u monofunkcionalni, na koji je primenljiva uobičajena metoda transformacije X u Z u njenom kanonskom obliku može se postići upotrebom nekih jednostavnih reakcija koje transformišu funkciju Y u grupu koja je inertna u uslovima glavne reakcije i omogućava bezbolan povratak iz nje u prvobitnu funkciju Y u kasnijim fazama sinteze.

Takvo maskiranje, odnosno zaštita funkcija je tehnika koja se izuzetno široko koristi u praksi organske sinteze. Lako je vidjeti da se time otklanja problem selektivnosti glavne reakcije, ali se postavlja pitanje selektivnosti postavljanja zaštitne grupe na funkciju Z bez utjecaja na srodnu funkciju X. Međutim, u općenitom slučaju, pronalaženje rješenja ovaj problem je već neuporedivo lakši iz više razloga. Prvo, metode za uvođenje zaštite spadaju u kategoriju transformacija funkcionalnih grupa, koje su relativno jednostavne u hemiji i za koje je razvijeno na desetine metoda, što ih čini primenljivim u gotovo svim zamislivim slučajevima. Drugo, struktura zaštitne grupe može varirati u vrlo širokim granicama, budući da će biti uklonjena u narednim fazama, a njena priroda ne može uticati na formiranje narednih proizvoda sintetičkog lanca*. Zbog ovih okolnosti, raspon reakcija koje se mogu koristiti za zaštitu date funkcionalne grupe je izuzetno širok, što pouzdano osigurava potrebnu selektivnost zaštitne grupe. Da bismo ilustrirali primjenu “zaštitnog pristupa” na problem selektivnosti, razmotrimo restauraciju već poznatog modela trifunkcionalnog sistema 156 (dijagram 2.86).

Šema 2.86

Prethodno, koristeći isti sistem, pokazali smo kako se selektivna redukcija samo formil grupe ili formil ikarbometoksi grupa može postići variranjem prirode hidridnog redukcionog agensa (vidi šemu 2.73). Ali što ako želite selektivno vratiti samo karbometansku grupu? Ako uzmemo u obzir da će ova funkcija biti manje aktivna u odnosu na bilo koji od uobičajenih hidridnih redukcijskih agenasa od formilne grupe, može se činiti da se potrebna transformacija uopće ne može provesti korištenjem reagensa ovog tipa. Međutim, u stvari, situacija se može lako ispraviti zaštitom karbonilne grupe pretvaranjem u acetalnu grupu koristeći, na primjer, reakciju kataliziranu kiselinom s etilen glikolom. Budući da su acetali stabilni na širok spektar nukleofila, estarska grupa modificiranog supstrata 188 može se reducirati korištenjem bilo kojeg hidridnog redukcijskog sredstva. Rezultirajući alkohol 189 razlikuje se od potrebnog proizvoda 190 samo u prisustvu acetilne zaštite, ali se ova potonja lako uklanja kiselinom kataliziranom hidrolizom. Dakle, gotovo nerješivi problem selektivne redukcije karbometoksi grupe u prisustvu lako reducibilne aldehidne funkcije lako se rješava korištenjem „zaštitnog pristupa“.

Pogledajmo sada konkretnije neke metode za zaštitu najvažnijih funkcionalnih grupa, počevši od karbonilne funkcije.

Gore spomenuta aietalna zaštita može se, u principu, primijeniti na bilo koje karbonilno jedinjenje korištenjem širokog spektra alkohola ili glikola, ali brzina ove reakcije, ovisno o specifičnoj prirodi supstrata, može varirati za nekoliko redova veličine. Ovo omogućava, posebno, jasno razlikovanje aldehidnih i ketonskih funkcija, budući da je prvi aktivniji elektrofil i može se mnogo lakše pretvoriti u acetal. Razmotrimo kao primjer specifičan sintetički problem u kojem je ova posebna tehnika djelotvorno korištena.

Koristeći isti primjer, zgodno je pokazati kako se može osigurati obrnuta selektivnost redukcije. U tu svrhu se aldehidna grupa prvo štiti tioacetalnom zaštitom (Shema 2.88). Budući da su tioacetali prilično stabilni u blago kiselim uvjetima, rezultirajući proizvod 194 može se dalje konvertovati u derivat bez zaštite 195. Specifična karakteristika tioacetala je njihova sposobnost da se prilično lako podvrgnu solvolizi kada se tretiraju solima žive (ili kadmija). Takvom preradom od proizvoda 195 dobiti monosupstituirani derivat 196, u kojem je ovaj put keto grupa zaštićena, a aldehidna grupa se može dalje reducirati ili koristiti u bilo kojoj drugoj reakciji s nukleofilnim reagensima.

Često postoje slučajevi kada je potrebno razlikovati regularnu karbonilnu grupu od iste grupe konjugirane dvostrukom vezom. Pošto prisustvo takve konjugacije značajno smanjuje elektrofilnost karbonilnog centra, acetalizacija u takvim polifunkcionalnim sistemima će se odvijati sa visokom selektivnošću, utičući samo na izolovanu karbonilnu funkciju. Ova tehnika, koja se posebno često koristi u hemiji steroida, omogućava u kasnijim fazama korištenje enonske grupe sačuvane u molekuli u takvim transformacijama kao što je, na primjer, Michael adicija.

Pogodno je razmotriti probleme koji nastaju kada je potrebno provesti selektivnu zaštitu hidroksilnih grupa na primjerima iz hemije ugljikohidrata. Recimo da trebamo selektivno provesti reakciju na primarnoj hidroksilnoj grupi na C-6 a-metil-O-glukopiranozida (197) (dijagram 2.89).

Očigledno, da bi se postigao ovaj cilj, potrebno je prvo zaštititi ostale tri hidroksilne funkcije prisutne u molekuli. Mogući način rješavanja ovog problema je sinteza triacetata 198. Međutim, direktna transformacija 197 V 198 teško izvodljivo, jer je acetilacija nisko selektivna reakcija koja se kod primarnih alkohola događa brže nego kod sekundarnih. Stoga moramo pribjeći zaobilaznom rješenju - sintezi trifenilmetil (tritil, Tg) etra 199. Uvođenje tritilne zaštite kod primarnih hidroksila je lakše nego kod sekundarnih, jer su reakcije glomazne tritilne grupe vrlo osjetljive na prostorno zaklanjanje napadnutog centra. Zaista, tretman glukozidom 197 tritil hlorid u piridinu dovodi do monotritil etera u velikom prinosu 199. U ovom spoju, primarni hidroksil je zaštićen, koji bi trebao biti slobodan u ciljnom spoju. To nas, međutim, ne bi trebalo zbuniti: najvažnije je da smo to nekako uspjeli „označiti“, tj. razlikovati od drugih. U sljedećoj fazi potrebno je zatvoriti sve ostale hidroksilne grupe, za što je sasvim moguće koristiti standardnu ​​metodu acetilacije anhidridom octene kiseline u piridinu. U rezultirajućem derivatu 200 Postoje dvije vrste zaštitnih grupa koje se oštro razlikuju po svojim svojstvima, posebno u stabilnosti u odnosu na kisele reagense. Stoga, pretvaranje ovog proizvoda u ciljni triacetat 198 može se provesti sa visokom selektivnošću hidrolizom u blago kiseloj sredini.

Šema 2.89

Koristeći razmatrani primjer, poučno je ući u trag nekima opšti principi korištenje zaštitnih grupa. Selektivnost konačnog rezultata u prikazanom nizu transformacija postiže se, s jedne strane, selektivnošću uvođenja prve zaštite, kako zbog njenih svojstava tako i zbog svojstava zaštićene funkcije, as druge strane, selektivnošću uvođenja prve zaštite. selektivnost uklanjanja jedne od zaštita, samo zbog razlika u svojstvima ovih grupa kao takvih. Dakle, selektivnost zaštite i selektivnost deprotekcije kontrolišu potpuno različiti faktori i stoga predstavljaju dva moćna i nezavisna načina kontrole selektivnosti celokupne sinteze.

Problem selektivne zaštite hidroksilne grupe javlja se izuzetno često u totalnoj sintezi. Zbog toga je kreiran veoma sofisticiran sistem zaštite za funkciju alkohola doslovno „za sve prilike“. Neke od najčešće korištenih zaštita prikazane su na dijagramu 2.90. Svi prikazani derivati ​​su općenito prilično uobičajeni produkti transformacije hidroksilne grupe: to su estri (201-203), acetali (204, 205), eteri (206-209) i silil etri (210, 211) . Priprema svih ovih derivata se vrši prema opštoj šemi elektrofilne supstitucije vodonika hidroksilne grupe, međutim, metode za uvođenje specifičnih zaštita se veoma razlikuju i obuhvataju i kisele, neutralne i alkalne regione. Lakoća reakcije uspostavljanja jedne ili druge zaštite ovisi o prirodi alkoholnog hidroksila, odnosno o strukturnim karakteristikama fragmenta koji sadrži hidroksilni supstituent. Tako se, na primjer, relativna reaktivnost alkohola u takvim reakcijama može predstaviti nizom: “-AlkOH > v/ao/>-A1UN > tert-MkOI; ekvatorijalni ROH > aksijalni ROH. Koristeći razlike u reaktivnosti alkoholnih funkcija, moguće je prilično suptilno razlikovati ove grupe selektivnim uvođenjem odgovarajućih zaštita.

Opseg uslova pod kojima je zaštita alkoholnih hidroksila stabilna pokriva gotovo čitav region u kome se mogu odvijati glavne reakcije koje se koriste u organskoj sintezi (osim superkiselih medija). Sveukupno za eteri, acetale i ketale karakteriše visoka otpornost na baze i nukleofile, kao i na oksidaciona i redukciona sredstva; za estre - do elektrofila i oksidansa i, u prilično širokom rasponu, do kiselina; za silil etere - do oksidacijskih i redukcijskih sredstava i elektrofila nekih vrsta. Stoga, kako bi se osigurala sigurnost grupe alkohola u uvjetima gotovo bilo koje reakcije koja se javlja uz sudjelovanje drugih dostupnih funkcija, uvijek je moguće odabrati neku vrstu zaštite iz dostupnog bogatog skupa opcija.

Šema 2.90

Uvjeti za uklanjanje navedenih zaštita također su vrlo raznoliki: to su kisela ili alkalna solvoliza, katalitička hidrogenoliza, redukcija kompleksnim hidridima ili alkalnim metalima u tečnom amonijaku i cijepanje pod utjecajem specifičnih reagenasa kao što je npr. nesolvatirani fluorid ion ( za silil derivate) ili trimetiljodosilan (za metil estere, stabilan na većinu drugih reagensa). Unutar svake vrste zaštite postoje suptilne gradacije otpornosti u odnosu na uslove pod kojima se uklanjaju. Na primjer, u grupi estera otpornost na alkalnu solvolizu raste u nizu: ChCCOO-R< C1CH 2 COO-R < CH 3 COO-R < C 6 H 5 COO-R < QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me 3 Si-O-R < Me 3 CSi(Me 2)-О-R < МезС81(Рп 2)-О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко раз­личными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Так, удобным методом снятия ал-лильной защиты является двустадийная процедура: изомеризация в пропе-ниловый эфир под действием /я/>kalijum e/r-butilag u apsolutnom DMSO (ili pod dejstvom rodijumovih kompleksa) i hidroliza u blago kiselim uslovima (vidi šemu 2.90). Benzilna grupa se može ukloniti bilo pod neutralnim uslovima hidrogenolizom preko paladijumskog katalizatora ili redukcijom jednog elektrona sa natrijumom u tečnom amonijaku. Tritap i njegova bliska analogna p-metoksitritilna zaštita su vrlo slični po svojim svojstvima, ali se toliko razlikuju u brzini kiselinske solvolize da uklanjanje p-metoksitritil grupe uz očuvanje tritil grupe nije poseban problem.

Raznolikost metoda za zaštitu hidroksilne funkcije, kao i metoda za uklanjanje zaštitnih grupa, moćno je sredstvo koje uvelike olakšava rješavanje svih vrsta sintetičkih problema, na ovaj ili onaj način vezanih uz korištenje alkoholnih funkcija. Među njima mogu biti ne samo zadaci povezani sa selektivnom proizvodnjom određenih derivata u nizu polihidroksilnih spojeva, kao što je, na primjer, prikazano na shemi 2.89. U potpunoj sintezi, vrlo je važno koristiti zaštitni sistem konfiguriran tako da omogući korištenje polifunkcionalnog prekursora kao supstrata u nizu kontroliranih transformacija koje utiču na ove funkcije jedna za drugom.

Jasan primjer uspjeha ovog pristupa – pristupa koji je po svom značenju strateški – je sinteza biološki aktivnog prirodnog diterpenoida zoopatenola (212), koju su izveli Nikolaou et al. . Retrosintetička analiza ove strukture predložila je demontažu na vezama a, b i c, što je omogućilo odabir bromoketona 213 i triola 214 kao glavnih sintetičkih blokova (Shema 2.91). Formalni put za sintezu ciljnog produkta iz ovih početnih, uključujući slijed niza transformacija, također je prikazan na shemi 2.91 (zvjezdice označavaju one centre u reaktantima koji učestvuju u formiranju veza u svakoj fazi).

Sa stanovišta ukupne strategije, ovaj plan izgleda prilično uvjerljivo, jer uključuje relativno nekoliko faza, od kojih svaka uključuje korištenje dobro poznatih reakcija. Međutim, čak i površnom analizom postaje jasno da ga je jednostavno nemoguće implementirati u prikazanom obliku zbog praktički nepremostivih prepreka uzrokovanih multifunkcionalnošću svih prikazanih reaktanata 213-218 u ovom hipotetičkom nizu. Tako, na primjer, iako je tehnički moguće zamisliti stvaranje C-C veze kada se 215 sastavi od prekursora 213 i 214 prema Grignardovoj reakcijskoj shemi između aldehida dobivenog oksidacijom 214 i organomagnezij jedinjenja pripremljenog od bromida 213 , nemoguće je direktno oksidirati 214 do aldehida potrebne strukture, kao i dobijanje Grignardovog reagensa iz 213 (zbog prisustva karbonilnog elektrofila u ovoj molekuli). Lako je uočiti da je implementacija ostalih faza prikazanog niza jednako nemoguća u stvarnosti, uprkos prisutnosti dobro razvijenih metoda za izvođenje ovih transformacija.

Šema 2.91

Očigledno, bilo bi apsolutno besmisleno pokušavati implementirati barem jednu od faza ovog plana sa podlogama 213-218. Međutim, u stvari, sinteza 212 je uspješno izvedena u potpunom skladu s gore prikazanim planom i korištenjem spojeva 213 i 214 kao polaznih materijala, koji su, međutim, uključeni u sintetički lanac u obliku zaštićenih derivata (vidi shemu 2.92).

Sintetički ekvivalent triola 214 bio je derivat 219, u kojem su sve tri hidroksi grupe različito zaštićene. Selektivnim uklanjanjem tetrašdropiranil zaštite oslobađa se željeni primarni hidroksil, koji se dalje oksidira do željenog aldehida 220. Kao što je navedeno, ketobromid 213 se ne može direktno koristiti za pripremu odgovarajućeg Grignardovog reagensa. Međutim, ne postoji ništa što bi spriječilo konverziju 213 u odgovarajući ketal, iz kojeg se lako može dobiti željeni reagens 221, reakcija 220 sa 221, naknadna oksidacija jedne nezaštićene hidroksilne grupe proizvoda 222 i ponavljanje Grignarda. reakcija na rezultirajuću karbonilnu grupu ne predstavlja problem. Proizvod 223 sadrži dvije dvostruke veze, ali samo jedna od njih mora biti pretvorena u epoksid potreban za naknadnu konstrukciju oksepanskog prstena. Za epoksidaciju 223 ne mogu se koristiti najčešće korišteni reagensi u tu svrhu, kao što su perkiseline, jer će oni prvenstveno napasti nukleofilniju trosupstituiranu dvostruku vezu. Kako bi se osigurala potrebna oksidacijska selektivnost, silil zaštita je uklonjena (djelovanjem nesolvatiranog fluorovog anjona), a nastali alilni alkohol je dalje oksidiran sa tert- VuUN - reagens za selektivnu epoksidaciju dvostrukih veza u alilnim alkoholima. Ključna faza cjelokupne sinteze, intramolekularna ciklizacija epoksida 224 s formiranjem sedmočlanog prstena, odvija se prilično selektivno, budući da je sekundarni hidroksil, najopasniji konkurent reagirajuće tercijarne hidroksilne grupe, pouzdano zaštićen. Produkt ciklizacije diol 225 dalje je pretvoren u keton 226 standardnom oksidacijom 1,2-diolnog dijela, nakon čega je bilo potrebno samo nekoliko prilično trivijalnih transformacija da se završi sinteza 212.

Šema 2.92

Očigledno je da je uspjeh cjelokupne sinteze determinisan prvenstveno pažljivo promišljenim izborom sistema zaštitnih grupa u polaznim jedinjenjima. Doista, prisustvo tri različite zaštitne grupe u 219, derivatu originalnog triola 214, omogućilo je uklanjanje svake od njih upravo u trenutku kada je bilo potrebno izvršiti jednu ili drugu transformaciju selektivno koja uključuje specifičnu hidroksilnu funkciju, i postavljanje zaštite na funkciju ketona u bromidu 213 osiguralo je sigurnosni fragment ketona u cijeloj sintetičkoj sekvenci. Važno je napomenuti da su u sintezi ove multifunkcionalne ciljne strukture manipulacije sa zaštitnim grupama svedene na minimum i nije bilo potrebno uključivanje pomoćnih operacija postavljanja i uklanjanja dodatnih zaštita u bilo kojoj fazi.

Do sada smo govorili o zaštićenim spojevima kao derivatima koji osiguravaju očuvanje određene funkcije u uvjetima sintetičkih transformacija. Međutim, često ista grupa može poslužiti kao zaštitna u jednoj seriji reakcija i funkcionalna u drugoj. Neki primjeri koji ilustruju važnost ovog aspekta upotrebe zaštitnih grupa u sintezi biće razmotreni u nastavku.

Možda je najjednostavniji i najočitiji slučaj sa esterskom zaštitom grupe alkohola. Kao što smo gore napomenuli, ova zaštita omogućava očuvanje funkcije alkohola u uvjetima reakcija kao što su oksidacija ili glikozilacija. Međutim, ništa manje sintetički nije važna sposobnost estera, posebno kao što su trifluoracetati ili triflati, da služe kao aktivni elektrofili u reakcijama s karbanionskim nukleofilima da formiraju C-C vezu (vidi, na primjer, shemu 2.79).

Još jedan klasičan način zaštite alkohola je pretvaranje u tritil etere. Najčešće se ova metoda koristi kako bi se isključila mogućnost elektrofilne supstitucije vodika u odgovarajućoj hidroksilnoj grupi. Međutim, u slučaju sekundarnih alkohola, prijelaz na tritil grupe značajno olakšava odvajanje hidridnog jona iz a-CH fragmenta pod djelovanjem specifičnih katalizatora kao što je tritil kation, zbog čega vrlo lako može doći do disproporcionalnosti. sa formiranjem ketonskog fragmenta i trifenilmetana. Shema 2.93 prikazuje primjer korištenja ove karakteristike tritilne zaštite za izvođenje selektivne oksidacije sekundarne alkoholne grupe u bifunkcionalnom supstratu 227 .

Šema 2.93

Dobro je poznato da transformacija aldehidnog karbonila u ditioacetalnu funkciju osigurava sigurnost ovog karbonila u uvjetima nukleofilne reakcije adicije, oksidacije ili redukcije hidrida. Ali ništa manje važno za sintezu je činjenica da ditioacetali mogu poslužiti kao pogodni prekursori za generiranje odgovarajućih karbanionskih reagensa (pod djelovanjem baza kao što je butillitij), a u sljedećem ćemo odjeljku detaljnije pogledati specifičnosti ove primjene ditioacetala.

Konverzija ketona u ketale je tradicionalna metoda zaštite ovog fragmenta u redukcionim uslovima, posebno korisna u slučajevima kada je moguća selektivna zaštita na jednoj od karbonilnih grupa supstrata. Tako se monoketal 228 (šema 2.94) može lako i selektivno dobiti iz odgovarajućeg diketona, pošto je druga ketonska grupa (na C-17) u ovom spoju sterički otežana. Redukcija 228 sa natrijum borohidridom daje (nakon hidrolize zaštitne grupe) ketoalkohol 229 u gotovo kvantitativnom prinosu - rezultat se može reći da je banalan. Međutim, ispostavlja se da se pri redukciji istog supstrata 228 može osigurati reverzna regioselektivnost sa istom potpunošću, odnosno isključiva redukcija u centru C-3. Ovaj paradoksalan, na prvi pogled, rezultat se postiže ako se redukcija provodi pomoću dijodosilana, reagensa za specifično cijepanje i hidrogenolizu dioksolanske grupe. Dakle, u reakciji 228 → 230, ketal grupa (samo prikriveni ekvivalent keto grupe!) djeluje kao funkcija s prilično neobičnim svojstvima.

Šema 2.94

Među kiselinskim derivatima posebno mjesto zauzimaju amidi zbog smanjene elektrofilnosti i, shodno tome, povećane stabilnosti u uvjetima uobičajenih metoda za razgradnju drugih karboksilnih derivata. Generalno, međutim, amidna zaštita se ne koristi često u sintezi upravo zbog strogosti uslova potrebnih za regeneraciju karboksilne funkcije (vidi primjere u radu). Ipak, uz korištenje amida bilo je moguće značajno pojednostaviti rješavanje problema selektivnosti u Michaelovoj reakciji u nizu derivata a,p-nezasićenih kiselina. Dakle, poznato je da interakcija estera takvih kiselina sa organomagnezijskim ili litijumskim jedinjenjima obično dovodi do stvaranja smeša 1,2- i 1,4-adicijskih proizvoda. U nekim (ali ne svim!) slučajevima, problem selektivne proizvodnje 1,4-adukta može se riješiti korištenjem kupratnih reagenasa. Situacija je znatno pojednostavljena ako uzmemo dimetilamide kao što su 231 (vidi dijagram 2.95) kao Michael akceptori. Zbog prisustva dimetilamidnog fragmenta, napad nukleofila na karbonil atom ugljika je potpuno blokiran, a reakcije sa organolitijum reagensima različite prirode teku isključivo kao 1,4-adicija. Štaviše, karbanion intermedijer formiran u prvoj fazi je dovoljno stabilan u uslovima Michaelove adicije, što omogućava njegovo dalje uvođenje u reakcije sa širokim spektrom elektrofila i na taj način dobijanje različitih adicionih proizvoda C-nukleofila i C-elektrofila na dvostrukoj vezi tipa supstrata 231. Isti rezultat može se postići i pri radu sa trimetilhidrazidima kiselina, kao npr 232 .

Šema 2.95

U ovom dijelu su navedeni neki opći principi za korištenje zaštitnih grupa, s primjerima koji se odnose na hemiju alkohola i, u manjoj mjeri, karbonilnih grupa. Do danas je razvijen veoma sofisticiran sistem zaštite za gotovo sve glavne funkcionalne grupe, a nastavljaju se intenzivna istraživanja u ovoj oblasti. Tako je u prvom izdanju monografije o zaštitnim grupama (zelena, Zaštitne grupe u hemiji, 1981) opisuje približno 500 različitih zaštita za pet tipova funkcionalnih grupa. Do objavljivanja drugog izdanja ove monografije 1991.)