В Стокгольме прошла церемония объявления лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине. Ими стали Джеймс Эллисон (James P. Allison) и Таску Хондзё (Tasuku Honjo) за открытие терапии рака путем снятия ограничения иммунного ответа.
1 октября 2018 г.
Джеймс Эллисон, профессор Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета, выделил белок CTLA-4 . Его молекулы находятся на поверхности Т-клеток и способны связываться с белками CD80 и CD86 на поверхности другого компонента иммунной системы - антигенпрезентирующих клеток . Когда такое связывание происходит, антигенпрезентирующие клетки, показывающие всем остальным компонентам иммунной системы, на что реагировать, инактивируются - перестают подавать сигналы. В таком случае антиген - «знак» того объекта, на который должна была быть нацелена атака, - не вызывает активации иммунного ответа.
Профессор Киотского университета Таску Хондзё обнаружил и охарактеризовал несколько интерлейкинов, а также белок PD-1 . Это рецептор, расположенный на поверхности Т-клеток. Связываясь с определенными молекулами, в частности PD-L1 на поверхности клеток опухолей, он тормозит атаку Т-лимфоцитов на клетки, несущие на себе эти самые молекулы.
Благодаря открытиям Эллисона и Хондзё стала возможной терапия рака ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Контрольные точки иммунного ответа - это молекулы, защищающие клетки организма от атаки со стороны собственной иммунной системы, в первую очередь от Т-лимфоцитов, т. е. ограничивающие иммунную реакцию на них. За счет этих контрольных точек компоненты раковых опухолей «прячутся» от Т-клеток. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа снижают активность PD-1, CTLA-4 и подобных молекул и тем самым «разрешают» Т-лимфоцитам атаковать опухоли.
Cancer kills millions of people every year and is one of humanity’s greatest health challenges. By stimulating the ability of our immune system to attack tumour cells, this year’s #NobelPrize laureates have established an entirely new principle for cancer therapy. pic.twitter.com/6HJWsXw4bE
The Nobel Prize (@NobelPrize) October 1, 2018
«Открытие мембранных белков CTLA4 и PD1 в конце 1990-х годов позволило разработать принципиально новые препараты для лечения рака. Эти белки, часто называемые иммунными чекпоинтами, позволяют раковой опухоли успешно обманывать клетки иммунной системы. С помощью препаратов, которые подавляют активность CTLA4 и PD1, уже научились бороться с весьма агрессивными видами опухолей легких, почек, а также меланомой. Лекарства ипилимумаб и ниволумаб уже зарегистрированы Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в качестве второй рекомендуемой линии терапии. Таким образом, Нобелевская премия для ученых, открывших новое направление в лечение рака, весьма ожидаема и крайне заслужена», - рассказал «Чердаку» Андрей Гаража , биоинформатик, сооснователь и директор стартапа Oncobox , занимающегося разработкой решений для таргетной терапии раковых заболеваний, эксперт акселератора AngelTurbo.
Нобелевский комитет завершил голосование в 11 часов утра по Москве. Генеральный секретарь Нобелевского комитета Томас Перлманн (Thomas Perlmann) оповестил новых лауреатов о номинациях по телефону, а в 12:30 по Москве их имена стали известны и широкой общественности.
Интересно, что агентство Thomson Reuters, каждый год составляющее на основе цитирования научных статей списки вероятных кандидатов на получение Нобелевской премии (и редко попадающее в цель), дало довольно точный прогноз в отношении Хондзё и Эллисона. Они оказались в числе претендентов на награду в 2016 году . Всего через два года прогноз сбылся.
Нобелевская премия по физиологии и медицине - высшая награда за научные достижения в области физиологии и медицины - ежегодно присуждается Шведской королевской академией наук в Стокгольме. Она была учреждена в соответствии с завещанием, написанным в 1895 году шведским химиком Альфредом Нобелем. Каждый лауреат получает медаль, диплом и денежное вознаграждение. Их традиционно вручают на ежегодной церемонии в Стокгольме 10 декабря - в годовщину смерти Нобеля.
Первую Нобелевскую премию по физиологии и медицине вручили в 1901 году Эмилю фон Берингу «за работу над сывороточной терапией, прежде всего за ее применение в лечении дифтерии, что открыло новые пути в медицинской науке и дало врачам победоносное оружие против болезни и смерти». С тех пор лауреатами премии стали 214 человек.
В прошлом, 2017 году, самую престижную научную премию Джеффри Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Розбаш (Michael Rosbash) и Майкл Янг (Michael W. Young) за открытие молекулярных механизмов циркадных ритмов - периодического изменения активности клеток, тканей и органов, проходящего полный цикл приблизительно за 24 часа.
5.5. Нобелевская премия. Лауреаты Нобелевской премии в области медицины и физиологии.
Нобелевская премия была учреждена 29 июня 1900 г. в соответствии с завещанием шведского промышленника и ученого Альфреда Нобеля. По сей день она остается самой почетной в мире премией в области науки.
Альфред Бернхард Нобель (Nobel, Alfred В., 1833-1896) - изобретатель динамита, был ярым пацифистом. "Мои открытия, - писал он, - скорее прекратят все войны, чем ваши конгрессы. Когда враждующие стороны обнаружат, что они в один миг могут уничтожить друг друга, люди откажутся от этих ужасов и отведения войны".
Первоначально идея А.Нобеля заключалась в оказании помощи малоимущим талантливым исследователям, которую он щедро оказывал. Финал идеи - Нобелевский фонд, проценты с которого позволяют ежегодно выплачивать Нобелевские премии в размере 1 млн. 400 тыс. долларов. В завещании Альфреда Нобеля говорится:
"Все оставшееся после меня реализуемое имущество необходимо распределить следующим образом: капитал мои душеприказчики должны перевести в ценные бумаги, создав фонд, проценты с которого будут выдаваться в виде премии тем, кто в течение предшествующего года принес наибольшую пользу человечеству. Указанные проценты следует разделить на пять равных частей, которые предназначаются: первая часть тому, кто сделал наиболее важное открытие или изобретение в области физики, вторая - тому, кто совершил крупное открытие или усовершенствование в области химии, третья - тому, кто добился выдающихся успехов в области физиологии или медицины, четвертая - создавшему наиболее значительное литературное произведение, отражающее человеческие идеалы, пятая - тому, кто внесет весомый вклад в сплочение народов, уничтожение рабства, снижение численности существующих армий и содействие мирной договоренности. Премии в области физики и химии должны присуждаться Шведской Королевской академией наук, по физиологии и медицине - Королевским Каролинским институтом в Стокгольме, по литературе - Шведской академией в Стокгольме, премия мира - комитетом из пяти человек, избираемым норвежским стортингом. Мое особое желание заключается в том, чтобы на присуждение премий не влияла национальность кандидата, чтобы премию получали наиболее достойные, независимо от того, скандинавы они или нет".
Механизм присуждения Нобелевской премии был установлен с 1900-го года. Уже тогда члены Нобелевского комитета решили собирать документированные предложения от квалифицированных экспертов различных стран. Нобелевская премия не может быть присуждена совместно более чем трем лицам. Поэтому очень малое число претендентов, имеющих выдающиеся заслуги, может надеяться на награду.
Для присвоения награды по каждому направлению существует специальный Нобелевский комитет. Шведская королевская академия наук учредила в своем составе три комитета - по физике, химии и экономике. Каролинский институт дал свое имя комитету, присуждающему премии в области физиологии и медицины. Шведская академия выбирает также комитет по литературе. Кроме того, норвежский парламент, стортинг, выбирает комитет, присуждающий премии мира.
Нобелевские комитеты играют решающую роль в процессе выбора лауреатов. Нобелевские комитеты получают право индивидуально утверждать претендента. Среди таких лиц – лауреаты Нобелевской премии прежних лет и члены Шведской королевской академии наук, Нобелевской ассамблеи Каролинского института и Шведской академии.
Приём заявок заканчивается 1 февраля. С этого момента и до сентября члены Нобелевских комитетов и несколько тысяч консультантов оценивают квалификацию кандидатов на присуждение премии.
Для выбора лауреатов приходится проделывать громадную работу. Например, из 1000 получивших право на выдвижение кандидатов по каждой из областей науки осуществляют это право от 200 до 250 человек. Поскольку предложения часто совпадают, количество действительных кандидатов оказывается несколько меньшим. Например, Шведская академия производит выбор из общего числа от 100 до 150 кандидатов. Редкий случай, когда предлагаемая кандидатура получает премию с первого представления, многие претенденты выдвигаются по несколько раз.
Впоследствии Нобелевский фонд приглашает лауреатов и членов их семей в Стокгольм и Осло 10 декабря. В Стокгольме церемония чествования проходит в Концертном зале в присутствии около 1200 человек.
Премии в области физики, химии, физиологии и медицины, литературы и экономики вручаются королем Швеции. В Осло церемония вручения Нобелевской премии мира проводится в университете, в зале ассамблей, в присутствии короля Норвегии и членов королевской семьи.
Ниже приводится список лауреатов Нобелевских премий в области физиологии и медицины и точные формулировки решений Нобелевских комитетов.
1901. Эмиль Адольф фон Беринг (Германия) - за работы по серотерапии, и прежде всего за ее использование в борьбе против дифтерии.
1902. Роналд Росс (Великобритания) - за работы по малярии, показавшие, как она поражает организм, благодаря чему была заложена основа важных исследований этого заболевания и методов борьбы с ним.
1903. Нильс Рюберг Финзен (Дания) - за метод лечения заболеваний, особенно волчанки, с помощью концентрированных световых лучей.
1904. Иван Петрович Павлов (Россия) - в знак признания его работ по физиологии пищеварения, которые позволили изменить и расширить наши знания в этой области.
1905. Роберт Кох (Германия) - за исследования и открытия в области туберкулеза.
1906. Камилло Гольджи (Италия) и Сантьяго Рамон-и-Кахаль (Испания) - за их работы по исследованию строения нервной системы.
1907. Шарль Луи Альфонс Лаверан (Франция) - за работы по изучению роли простейших как возбудителей заболеваний.
1908. Илья Ильич Мечников (Россия) и Пауль Эрлих (Германия) - за работы по иммунизации (теория иммунитета).
1909. Теодор Кохер (Швейцария) - за работы по физиологии, патологии и хирургии щитовидной железы.
1910. Альбрехт Коссель (Германия) - за работы по белковым веществам, включая нуклеины, которые внесли вклад в изучение химии клеток.
1911. Альвар Гулльстранд (Швеция) - за работы по диоптрике глаза.
1912. Алексис Каррель (Франция) - в знак признания его работ по сшиванию сосудов и трансплантации сосудов и органов.
1913. Шарль Рише (Франция) - за работы по анафилаксии.
1914. Роберт Барани (Австрия) - за работы по физиологии и патологии вестибулярного аппарата.
1919. Жюль Борде (Бельгия) - за открытия в области иммунитета.
1922. Арчибалд Вивиен Хилл (Великобритания) - за открытие явления скрытого теплообразования в мышцах и Отто Мейергоф (Германия) - за открытие законов регуляции поглощения кислорода мышцей и образования в ней молочной кислоты.
1923. Фредерик Грант Бантинг (Канада) и Джек Джеймс Рикард Маклеод (Великобритания) - за открытие инсулина.
1924. Виллем Эйнтховен (Нидерланды) - за открытие метода электрокардиографии.
1926. Йоханнес Фибигер (Дания) - за открытие спироптерального рака.
1927. Юлиус Вагнер-Яурегг (Австрия) - за открытие терапевтического эффекта инокуляции малярии в случае прогрессивного паралича.
1928. Шарль Николь (Франция) - за работы по сыпному тифу.
1929. Христиан Эйкман (Нидерланды) - за открытие антиневритического витамина и Фредерик Гоуленд Хопкинс (Великобритания) - за открытие витамина роста.
1930. Карл Ландштейнер (Австрия) - за открытие групп крови человека.
1931. Отто Генрих Варбург (Германия) - за открытие природы и функции дыхательного фермента.
1932. Чарлз Скотт Шеррингтон (Великобритания) и Эдгар Дуглас Эдриан (Великобритания) - за открытие функций нейронов.
1933. Томас Хант Морган (CШA) - за открытие функции хромосом как носителей наследственности.
1934. Джордж Xойт Уиппл (США), Джордж Ричардс Майнот (США) и Уильям Парри Мерфи (США) - за открытие методов лечения анемии введением печеночных экстрактов.
1935. Ханс Шпеманн (Германия) - за открытие "организационного эффекта" в процессе эмбрионального развития.
1936. Отто Лёви (Австрия) и Генри Холлетт Дейл (Великобритания) - за открытие химической природы нервной реакции.
1937. Альберт Сент-Дьёрди Нагирапольт (США) - за открытия, связанные с биологическим окислением, прежде всего за исследование витамина С и катализ фумаровой кислоты.
1938. Корней Хейманс (Бельгия) - за открытие роли синусового и аортального механизмов в регуляции дыхания.
1939. Герхард Дамагк (Германия) - за открытие терапевтического действия пронтозила при некоторых инфекциях.
1943. Хенрик Дам (Дания) - за открытие витамина К и Эдуард Аделберг Дойзи (США) - за открытие химической природы витамина К.
1944. Джозеф Эрлангер (США) и Герберт Спенсер Гассер (США) - за открытия, касающиеся многочисленных функциональных различии между отдельными нервными волокнами.
1945. Александер Флеминг (Великобритания), Эрнст Борис Чейн (Великобритания) и Хауард Уолтер Флори (Великобритания) - за открытие пенициллина и его терапевтического эффекта при лечении различных инфекционных заболеваний.
1946. Герман Джозеф Мюллер (США) - за открытие возникновения мутаций под воздействием рентгеновских лучей.
1947. Карл Фердинанд Кори (США) и Герти Тереза Кори (США) - за открытие процессов каталитического обмена гликогена, а также Бернардо Альберто Усай (Аргентина) - за открытие действия гормона, вырабатываемого передний долен гипофиза, на обмен сахара.
1948. Пауль Мюллер (Швейцария) - за открытие действия ДДТ как сильного яда для большинства членистоногих.
1949. Вальтер Рудольф Хесс (Швейцария) - за открытие функциональной организации промежуточного мозга и его связи с деятельностью внутренних органов, а также Антонид Эгаш Мониш (Португалия) - за открытие терапевтического действия префронтальной лейкотомии при некоторых психических заболеваниях.
1950. Филипп Шоуолтер Хенч (США), Эдуард Кендалл (США) и Тадеуш Рейхштейн (Швейцария) - за исследования гормонов коры надпочечников, их структуры и биологического действия.
1951. Макс Тейлер (США) - за открытия, связанные с желтой лихорадкой и борьбой против этой болезни.
1952. 3ельман Ваксман (США) - за открытие стрептомицина - первого антибиотика, эффективно действующего против туберкулеза.
1953. Ханс Адольф Kpeбc (Великобритания) - за открытие цикла трикарбоновой кислоты и Фриц Альберт Липманн (США) - за открытие кофермента А и его роли в промежуточном обмене веществ.
1954. Джон Эндерс (США), Фредерик Чапмен Роббинс (США) и Томас Хакл Уэллер (США) - за открытие способности вируса полиомиелита размножаться в культурах различных тканей.
1955. Аксель Хуго Теодор Теорелль (Швеция) - за исследование природы и способов действия окислительных ферментов.
1956. Андре Фредерик Курнан (США), Вернер Форссманн (Германия) и Дикинсон Ричардс (США) - за открытия, связанные с катетеризацией сердца и патологическими изменениями в системе кровообращения.
1957. Диниеле Бове (Италия) - за открытия синтетических веществ, способных блокировать действие некоторых образующихся в организме соединений, в особенности влияющих на кровеносные сосуды и поперечнополосатые мышцы.
1958. Джордж Уэлс Бидл (США) и Эдуард Тейтем (США) - за открытие способности генов регулировать определенные химические процессы ("один ген - один фермент"), а также Джошуа Ледерберг (США) - за открытия, касающиеся генетической рекомбинации у бактерии и структуры генетического аппарата.
1959. Северо Очоа (США) и Артур Корнберг (США) - за исследование механизма биологического синтеза рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот.
1960. Фрэнк Бернет (Австралия) и Питер Брайан Медавар (Великобритания) - за исследования приобретенной иммунологической толерантности.
1961. Дьёрдь Бекеши (Венгрия, США) - за открытие физического механизма возбуждения в улитке внутреннего уха.
1962. Френсис Харри Крик (Великобритания), Джеймс Дьюи Уотсон (США) и Морис Уилкинс (Великобритания) - за установление молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее роли в передаче информации в живой материи.
1963. Джон Кэрью Эклс (Австралия), Алан Ллойд Ходжкин (Великобритания) и Эндрю Филдинг Хаксли (Великобритания) - за исследования ионных механизмов возбуждения и торможения в периферических и центральных частях оболочек нервных клеток.
1964. Конрад Эмиль Блох (США) и Феодор Линен (Германия) - за исследования механизма регуляции обмена холестерина и жирных кислот.
1965. Андре Мишель Львов (Франция), Франсуа Жакоб (Франция) и Жак Люсьен Moнo (Франция) - за открытие генетической регуляции синтеза ферментов и вирусов.
1966. Фрэнсис Роус (США) - за открытие опухолеродных вирусов и Чарлз Брентон Хаггинс (США) - за разработку методов лечения рака предстательной железы с помощью гормонов.
1967. Рагнар Гранит (Швеция), Холден Хартлайн (США) и Джордж Уолд (США) - за исследование зрительного процесса.
1968. Роберт Уильям Холли (США), Хар Гобинд Корана (США) и Маршалл Уоррен Ниренберг (США) - за расшифровку генетического кода и его функции в синтезе белков.
1969. Макс Дельбрюк (США), Альфред Дей Херши (США) и Сальвадор Эдуард Лурия (США) - за открытие цикла репродукции вирусов и развитие генетики бактерий и вирусов.
1970. Ульф фон Эйлер (Швеция), Джулиус Аксельрод (США) и Бернард Кац, (Великобритания) - за открытие сигнальных веществ в контактных органах нервных клеток и механизмов их накопления, освобождения и дезактивации.
1971. Эрл Уилбур Сасерленд (CШA) - за исследования, касающиеся механизма действия гормонов.
1972. Джералд Морис Эдельман (США) и Родни Роберт Портер (Великобритания) - за установление химического строения антител.
1973. Карл фон Фриш (Германия), Конрад Лоренц (Австрия) и Николас Танберген (Нидерланды, Великобритания) - за создание и использование на практике моделей индивидуального и группового поведения.
1974. Альбер Клод (Бельгия), Кристиан Рене де Дюв (Бельгия) и Джордж Эмиль Паладе (США) - за исследования структурной и функциональной организации клетки.
1975. Ренато Дульбекко (США) - за исследование механизма действия онкогенных вирусов, а также Хауард Мартин Темин (США) и Дейвид Балтимор (США) - за открытие обратной транскриптазы.
1976. Барух Бламберг (США) и Даниел Карлтон Гайдузек (США) - за открытие новых механизмов возникновения и распространения инфекционных заболеваний.
1978. Даниел Натанс (США), Хамильтон Смит (США) и Вернер Арбер (Швейцария) - за открытие ферментов рестрикции и работы по использованию этих ферментов в молекулярной генетике.
1979. Аллан Маклеод Кармак (США) и Годфри Ньюболд Хаунсфилд (Великобритания) - за разработку метода осевой томографии.
1980. Барух Бенасерраф (США), Жан Доссе (Франция) и Джордж Дейвис Снелл (США) - за их открытия генетически детерминированных структур поверхностей клеток, регулирующих иммунологические реакции.
1981. Роджер Уолкотт Cперри (США) - за открытие функциональной специализации полушарии мозга и Дэвид Хантер Хьюбел (США) и Торстен Нильс Визел (CШA) - за открытия, касающиеся обработки информации в зрительной системе.
1982. Суне Бергстрем (Швеция), Бенгт Самуэльсон (Швеция) и Джон Роберт Вейн (Великобритания) - за работу по выделению и изучению простагландинов и родственных биологически активных веществ.
1983. Барбара Мак-Клинток (США) - за открытие мигрирующих элементов (мобильных генов) генома.
1984. Нильс Кай Ерне (Великобритания) - за разработку теории идиотипической сети и Сесар Милстайн (Аргентина) и Георг Келер (Германия) - за разработку техники получения гибридом.
1985. Майкл Стюарт Браун (США) и Джозеф Леонард Голдстайн (США) - за раскрытие механизма регуляции холестеринового обмена в организме животных и человека.
1986. Стенли Коэн (США) и Рита Леви-Монтальчини (Италия) - за исследования факторов и механизмов регуляции роста клеток и организмов животных.
1987. Сузуму Тонегава (Япония) - за открытие генетической основы для образования вариационного богатства антител.
1988. Гертруда Элайон (США) и Джордж Герберт Хитчингс (США) - за разработку новых принципов создания и применения ряда лекарственных средств (противовирусных и противоопухолевых).
1989. Джон Майкл Бишоп (США) и Гарольд Элиот Вармус (США) - за фундаментальные исследование канцерогенных генов опухоли.
1990. Эдвард Томас Донналл (США) и Джозеф Эдвард Мюррей (США) - за вклад в развитие трансплантационной хирургии как метода лечения заболеваний (трансплантация костного мозга и подавление иммунитета реципиента для предотвращения отторжения трансплантата).
1991. Эрвин Нейер (Германия) и Берт Закман (Германия) - за работы в области цитологии, открывающие новые возможности для изучения функции клетки, познания механизмов ряда заболеваний и разработки специальных лекарственных препаратов.
1992. Эдвин Кребс (США) и Эдмонд Фишер (США) - за открытие обратимого фосфорилирования белков как регулирующего механизма клеточного метаболизма.
1993. Робертс Р., Шарп Ф. (США) - за открытие прерывистой структуры гена
1994. Гилман А., Родбелл М. (США) - за открытие белков-посредников (G-белков), участвующих в передаче сигналов между клетками и внутри клеток, и выяснение их роли в молекулярных механизмах возникновения ряда инфекционных болезней (холера, коклюш и др.)
1995. Вишаус Ф., Льюис Э. Б. (США), Нюслайн-Фолард Х. (Германия) - за исследование генетической регуляции ранних стадий эмбрионального развития.
1996. Доэрти П. (Австралия), Цинкернагель Р. (Швейцария) - за открытие механизма распознавания клетками иммуной системы организма (Т -лимфоцитами), клеток инфицированных вирусом.
1997. Стенли Прузинер (США) - за вклад в изучение болезнетворного агента, вызывающего губчатую энцефалопатию, или "коровье бешенство", у крупного рогатого скота.
1998. Роберта Фёрчготт (США), Луис Игнарро (США) и Ферид Мюрад (США - за открытие "окиси азота как сигнальной молекулы в кардиоваскулярной системе".
2000. Арвид Карлссон (Шведция), Пол Грингард (США) и Эрик Кэндел (США) - за исследования нервной системы человека, позволившие понять механизм возникновения неврологических и психических заболеваний и создать новые эффективные лекарственные средства.
2001 – Леланд Хартвелл, Тимоти Хант, Пол Нерс – «Открытие ключевых регуляторов клеточного цикла».
2002 – Сидней Бреннер, Роберт Хорвиц, Джон Салстон – «За открытия в области генетического регулирования развития человеческих органов».
2003 – Пол Лотербур, Питер Мэнсфилд – «За изобретение метода магнитно-резонансной томографии».
2004 – Ричард Эксел, Линда Бак – «За исследования обонятельных рецепторов и организации системы органов обоняния».
2005 – Барри Маршалл, Робин Уоррен – «За работы по изучению влияния бактерии Helicobacter pylori на возникновение гастрита и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки».
2006 – Эндрю Файер, Крейг Мелло – «За открытие РНК-интерференции – эффекта гашения активности определенных генов».
2007 – Марио Капеччи, Мартин Эванс, Оливер Смитис – «За их открытие принципов введения специфических генных модификаций у мышей с использованием эмбриональных стволовых клеток».
2008 – Харальд цур Хаузен, За открытие вируса папилломы человека , вызывающего рак шейки матки».Франсуаз Барре-Синусси и Люк Монтанье. За открытие ВИЧ».
2009 году лауреатами Нобелевской премии в области физиологии и медицины стали американские ученые Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак за открытие механизма защиты хромосом теломерами. Их научная работа имеет большое значение для понимания процесса старения и поиска новых путей лечения рака.
2010 года по физиологии и медицине удостоен 85-летний ученый из Великобритании Роберт Джеффри Эдвардс (Robert G. Edwards), разработавший в 1978 году технологию искусственного оплодотворения in vitro (экстракорпоральное оплодотворение – ЭКО). За последние двадцать лет благодаря этой технологии родилось более четырёх миллионов людей.
2011. Ралф Стейнман, «За открытиедендритных клетоки изучение их значения для приобретённого иммунитета».
Жюль Хоффман,Брюс Бётлер«За работы по изучению активации врожденногоиммунитета»
2012. Джон Гёрдон, Синъя Яманака «За работы в области биологии развития и получения индуцированных стволовых клеток».
В 2018 году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали двое ученых с разных концов света - Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзё из Японии, - независимо открывшие и изучавшие один и тот же феномен. Они обнаружили два разных чекпоинта - механизма, с помощью которых организм подавляет активность Т-лимфоцитов, иммунных клеток-убийц. Если заблокировать эти механизмы, то Т-лимфоциты «выходят на свободу» и отправляются на битву с раковыми клетками. Это называют иммунотерапией рака, и она уже несколько лет применяется в клиниках.
Нобелевский комитет любит иммунологов: по меньшей мере каждая десятая премия по физиологии и медицине вручается за теоретические иммунологические работы. В этом же году речь зашла о практических достижениях. Нобелевские лауреаты 2018 года отмечены не столько за теоретические открытия, сколько за последствия этих открытий, которые уже шесть лет помогают онкобольным в борьбе с опухолями.
Общий принцип взаимодействия иммунной системы с опухолями выглядит следующим образом. В результате мутаций в клетках опухоли образуются белки, отличающиеся от «нормальных», к которым организм привык. Поэтому Т-клетки реагируют на них как на чужеродные объекты. В этом им помогают дендритные клетки - клетки-шпионы, которые ползают по тканям организма (за их открытие, кстати, присудили Нобелевскую премию в 2011 году). Они поглощают все проплывающие мимо белки, расщепляют их и выставляют получившиеся кусочки на свою поверхность в составе белкового комплекса MHC II (главный комплекс гистосовместимости , подробнее см.: Кобылы определяют, беременеть или нет, по главному комплексу гистосовместимости... соседа , «Элементы», 15.01.2018). С таким багажом дендритные клетки отправляются в ближайший лимфатический узел, где показывают (презентируют) эти кусочки пойманных белков Т-лимфоцитам. Если Т-киллер (цитотоксический лимфоцит, или лимфоцит-убийца) узнает эти белки-антигены своим рецептором, то он активируется - начинает размножаться, образуя клоны. Дальше клетки клона разбегаются по организму в поисках клеток-мишеней. На поверхности каждой клетки организма есть белковые комплексы MHC I, в которых висят кусочки внутриклеточных белков. Т-киллер ищет молекулу MHC I с антигеном-мишенью, который он может распознать своим рецептором. И как только распознавание произошло, Т-киллер убивает клетку-мишень, проделывая дырки в ее мембране и запуская в ней апоптоз (программу гибели).
Но этот механизм не всегда работает эффективно. Опухоль - это гетерогенная система клеток, которые используют самые разные способы ускользнуть от иммунной системы (об одном из недавно открытых таких способов читайте в новости Раковые клетки повышают свое разнообразие, сливаясь с иммунными клетками , «Элементы», 14.09.2018). Некоторые опухолевые клетки скрывают белки MHC со своей поверхности, другие уничтожают дефектные белки, третьи выделяют вещества, подавляющие работу иммунитета. И чем «злее» опухоль, тем меньше шансов у иммунной системы с ней справиться.
Классические методы борьбы с опухолью предполагают разные способы убийства ее клеток. Но как отличить опухолевые клетки от здоровых? Обычно используют критерии «активное деление» (раковые клетки делятся гораздо интенсивнее большинства здоровых клеток организма, и на это нацелена лучевая терапия , повреждающая ДНК и препятствующая делению) или «устойчивость к апоптозу» (с этим помогает бороться химиотерапия). При таком лечении страдают многие здоровые клетки, например стволовые, и не затрагиваются малоактивные раковые клетки, например спящие (см.: , «Элементы», 10.06.2016). Поэтому сейчас часто делают ставку на иммунотерапию, то есть активацию собственного иммунитета больного, так как иммунная система лучше, чем внешние лекарства, отличает опухолевую клетку от здоровой. Активировать иммунную систему можно самыми разными способами. Например, можно забрать кусочек опухоли, выработать антитела к ее белкам и ввести их в организм, чтобы иммунная система лучше «видела» опухоль. Или же забрать иммунные клетки и «натаскать» их на распознавание специфических белков. Но Нобелевскую премию в этом году вручают за совсем другой механизм - за снятие блокировки с Т-киллерных клеток.
Когда эта история только начиналась, никто не думал об иммунотерапии. Ученые пытались разгадать принцип взаимодействия Т-клеток с дендритными клетками. При ближайшем рассмотрении оказывается, что в их «общении» участвуют не только MHC II c белком-антигеном и рецептор Т-клетки. Рядом с ними на поверхности клеток расположены и другие молекулы, которые тоже участвуют во взаимодействии. Вся эта конструкция - множество белков на мембранах, которые соединяются друг с другом при встрече двух клеток, - называется иммунным синапсом (см. Immunological synapse). В состав этого синапса входят, например, костимулирующие молекулы (см. Co-stimulation) - те самые, которые посылают сигнал Т-киллерам активироваться и отправляться на поиски врага. Их обнаружили первыми: это рецептор CD28 на поверхности Т-клетки и его лиганд В7 (CD80) на поверхности дендритной-клетки (рис. 4).
Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё независимо обнаружили еще две возможные составляющие иммунного синапса - две ингибирующие молекулы. Эллисон занимался открытой в 1987 году молекулой CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, см.: J.-F. Brunet et al., 1987. A new member of the immunoglobulin superfamily - CTLA-4). Изначально считалось, что это еще один костимулятор, потому что она появлялась только на активированных Т-клетках. Заслуга Эллисона в том, что он предположил, что всё наоборот: CTLA-4 появляется на активированных клетках специально, чтобы их можно было остановить! (M. F. Krummel, J. P. Allison, 1995. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation). Дальше оказалось, что CTLA-4 похожа по структуре на CD28 и тоже может связываться с B7 на поверхности дендритных клеток, причем даже сильнее, чем CD28. То есть на каждой активированной Т-клетке есть ингибирующая молекула, которая конкурирует с активирующей молекулой за прием сигнала. А поскольку в состав иммунного синапса входит множество молекул, то результат определяется соотношением сигналов - тем, сколько молекул CD28 и CTLA-4 смогли связаться с B7. В зависимости от этого Т-клетка либо продолжает работу, либо замирает и не может никого атаковать.
Тасуку Хондзё обнаружил на поверхности Т-клеток другую молекулу - PD-1 (ее название - сокращение от programmed death), которая связывается с лигандом PD-L1 на поверхности дендритных клеток (Y. Ishida et al., 1992. Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death). Оказалось, что мыши, нокаутные по гену PD-1 (лишенные соответствующего белка), заболевают чем-то похожим на системную красную волчанку. Это аутоиммунное заболевание, то есть состояние, когда иммунные клетки атакуют нормальные молекулы организма. Поэтому Хондзё заключил, что PD-1 тоже работает как блокатор, сдерживая аутоиммунную агрессию (рис. 5). Это еще одно проявление важного биологического принципа: каждый раз, когда запускается какой-либо физиологический процесс, параллельно запускается противоположный ему (например, свертывающая и противосвертывающая системы крови), чтобы избежать «перевыполнения плана», которое может оказаться губительным для организма.
Обе блокирующие молекулы - CTLA-4 и PD-1 - и соответствующие им сигнальные пути назвали иммунными чекпоинтами (от англ. checkpoint - контрольная точка, см. Immune checkpoint). По всей видимости, это аналогия с чекпоинтами клеточного цикла (см. Cell cycle checkpoint) - моментами, в которые клетка «принимает решение», может ли она продолжать делиться дальше или какие-то ее компоненты существенно повреждены.
Но на этом история не закончилась. Оба ученых решили найти применение новооткрытым молекулам. Их идея состояла в том, что можно активировать иммунные клетки, если заблокировать блокаторы. Правда, побочным эффектом неизбежно будут аутоиммунные реакции (как и происходит сейчас у пациентов, которых лечат ингибиторами чекпоинтов), зато это поможет победить опухоль. Блокировать блокаторы ученые предложили с помощью антител: связываясь с CTLA-4 и PD-1, они механически их закрывают и мешают взаимодействовать с B7 и PD-L1, при этом Т-клетка не получает ингибирующих сигналов (рис. 6).
Прошло не меньше 15 лет между открытиями чекпоинтов и одобрением лекарств на основе их ингибиторов. На данный момент применяют уже шесть таких препаратов: один блокатор CTLA-4 и пять блокаторов PD-1. Почему блокаторы PD-1 оказались удачнее? Дело в том, что клетки многих опухолей тоже несут на своей поверхности PD-L1, чтобы блокировать активность Т-клеток. Таким образом, CTLA-4 активирует Т-киллеры в целом, а PD-L1 более специфично действуют на опухоль. И осложнений в случае блокаторов PD-1 возникает несколько меньше.
Современные методы иммунотерапии пока, увы, не являются панацеей. Во-первых, ингибиторы чекпоинтов всё равно не обеспечивают стопроцентной выживаемости пациентов. Во-вторых, они действуют не на все опухоли. В-третьих, их эффективность зависит от генотипа пациента: чем более разнообразны его молекулы MHC, тем выше шанс на успех (о разнообразии белков MHC см.: Разнообразие белков гистосовместимости повышает репродуктивный успех у самцов камышовок и снижает у самок , «Элементы», 29.08.2018). Тем не менее получилась красивая история о том, как теоретическое открытие сначала меняет наши представления о взаимодействии иммунных клеток, а затем рождает лекарства, которые можно применять в клинике.
А нобелевским лауреатам есть над чем работать дальше. Точные механизмы работы ингибиторов чекпоинтов всё еще не известны до конца. Например, в случае CTLA-4 так и непонятно, с какими именно клетками взаимодействует лекарство-блокатор: с самими Т-киллерами, или с дендритными-клетками, или вообще с Т-регуляторными клетками - популяцией Т-лимфоцитов, отвечающей за подавление иммунного ответа. Поэтому эта история, на самом деле, еще далека от завершения.
Полина Лосева
Профессору Токийского технологического института Ёсинори Осуми. Японский ученый удостоился ее за свои фундаментальные работы, объяснившие миру, как происходит аутофагия - ключевой процесс переработки и реутилизации клеточных компонентов.
Благодаря работам Ёсинори Осуми другие ученые получили инструменты для изучения аутофагии не только у дрожжей, но и у других живых существ, включая человека. В ходе дальнейших исследований было установлено, что аутофагия - это консервативный процесс, и у людей он происходит приблизительно так же. При помощи аутофагии клетки нашего тела получают недостающие энергетические и строительные ресурсы, мобилизуя внутренние резервы. Аутофагия задействована при удалении поврежденных клеточных структур, что важно для поддержания нормальной работы клетки. Также этот процесс - один из механизмов программируемой клеточной смерти. Нарушения аутофагии могут лежать в основе рака и болезни Паркинсона. Кроме этого, аутофагия направлена на борьбу с внутриклеточными инфекционными агентами, например, с возбудителем туберкулеза. Возможно, благодаря тому, что когда-то дрожжи открыли нам секрет аутофагии, мы получим лекарство от этих и других заболеваний.
Нобелевский комитет сегодня определился с лауреатами премии по физиологии и медицине 2017 года. В этом году премия снова отправится в США: награду разделили Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн. Согласно решению Нобелевского комитета, эти исследователи награждены «за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы»..
Нужно сказать, что за всю 117-летнюю историю Нобелевской премии это, пожалуй, первая премия за изучение цикла «сон-бодрствование», как и вообще за что-либо связанное с сном. Не получил премию знаменитый сомнолог Натаниэль Клейтман, а совершивший самое выдающееся открытие в этой области Юджин Азеринский, открывший REM-сон (REM - rapid eye movement, фаза быстрого сна), вообще получил за свое достижение лишь степень PhD. Неудивительно, что в многочисленных прогнозах (о них мы писали в своей заметке) звучали какие угодно фамилии и какие угодно темы исследований, но не те, которые привлекли внимание Нобелевского комитета.
За что дали премию?
Итак, что же такое циркадные ритмы и что конкретно открыли лауреаты, которые, по словам секретаря Нобелевского комитета, встретили известие о награде словами «Are you kidding me?».
Джеффри Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг
Circa diem с латинского переводится как «вокруг дня». Так уж сложилось, что мы живем на планете Земля, на которой день сменяется ночью. И в ходе приспособления к разным условиям дня и ночи у организмов и появились внутренние биологические часы - ритмы биохимической и физиологической активности организма. Показать, что у этих ритмов исключительно внутренняя природа, удалось только в 1980-х, отправив на орбиту грибы Neurospora crassa . Тогда стало ясно, что циркадные ритмы не зависят от внешних световых или других геофизических сигналов.
Генетический механизм циркадных ритмов обнаружили в 1960–1970-х годах Сеймур Бензер и Рональд Конопка, которые изучали мутантные линии дрозофил с отличающимися циркадными ритмами: у мушек дикого типа колебания циркадного ритма имели период 24 часа, у одних мутантов - 19 часов, у других - 29 часов, а у третьих ритм вообще отсутствовал. Оказалось, что ритмы регулируются геном PER - period . Следующий шаг, который помог понять, как появляются и поддерживаются такие колебания циркадного ритма, сделали нынешние лауреаты.
Саморегулирующийся часовой механизм
Джеффри Холл и Майкл Росбаш предположили, что кодируемый геном period белок PER блокирует работу собственного гена, и такая петля обратной связи позволяет белку предотвращать собственный синтез и циклически, непрерывно регулировать свой уровень в клетках.
Картинка показывает последовательность событий за 24 часа колебаний. Когда ген активен, производится м-РНК PER. Она выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Это и замыкает петлю обратной связи.
Модель была очень привлекательной, но для полной картины не хватало нескольких деталей паззла. Чтобы заблокировать активность гена, белку нужно пробраться в ядро клетки, где хранится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре за ночь, но не понимали, как ему удается попадать туда. В 1994 году Майкл Янг открыл второй ген циркадного ритма, timeless (англ. «безвременный»). Он кодирует белок TIM, который нужен для нормальной работы наших внутренних часов. В своем изящном эксперименте Янг продемонстрировал, что, только связавшись друг с другом, TIM и PER в паре могут проникнуть в ядро клетки, где они и блокируют ген period .
Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных ритмов
Такой механизм обратной связи объяснил причину появления колебаний, но было непонятно, что же контролирует их частоту. Майкл Янг нашел другой ген, doubletime . В нем «записан» белок DBT, который может задержать накапливание белка PER. Так и происходит «отладка» колебаний, чтобы они совпадали с суточным циклом. Эти открытия совершили переворот в нашем понимании ключевых механизмов биологических часов человека. В течение последующих лет были найдены и другие белки, которые влияют на этот механизм и поддерживают его стабильную работу.
Сейчас премия по физиологии и медицине традиционно присуждается в самом начале нобелевской недели, в первый понедельник октября. Впервые ее вручили в 1901 году Эмилю фон Берингу за создание сывороточной терапии дифтерии. Всего за всю историю премия была вручена 108 раз, в девяти случаях: в 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 и 1942 годах - премия не присуждалась.
За 1901–2017 годы премия присуждена 214 ученым, дюжина из которых - женщины. Пока что не было случая, чтобы кто-то получил премию по медицине дважды, хотя случаи, когда номинировали уже действующего лауреата, были (например, наш Иван Павлов). Если не учитывать премию 2017 года, то средний возраст лауреата составил 58 лет. Самым молодым нобелиатом в области физиологии и медицины стал лауреат 1923 года Фредерик Бантинг (премия за открытие инсулина, возраст - 32 года), самым пожилым - лауреат 1966 года Пейтон Роус (премия за открытие онкогенных вирусов, возраст - 87 лет).